• Ποια είναι τα επιδημιολογικά δεδομένα του καρκίνου του προστάτη;

    • Συχνοτερος μη δερματικός καρκινος στους ανδρες/2ηαιτια θανατου
    • Ιστολογικη μορφη εχει το 30% των 50 ετων και το 80% των 80 ετων
    • Κινδυνος θανατου 3%/ κινδυνος διαγνωση 17
    • Ο καρκίνος του προστάτη έχει ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό. Εμφανίζει 2 μορφές, τον ιστολογικό ή σιωπηλό καρκίνο που μπορεί να ανιχνευτεί στο 30% των ανδρών 50 ετών και άνω και στο 70% των ανδρών 80 ετών και άνω και μια μορφή την κλινικά εμφανή που εμφανίζεται σε περίπου 1 στους 6 άνδρες
    • Η συχνότητα του σιωπηλού καρκίνου είναι ίδια σε όλες τις χώρες ενώ η συχνότητα του κλινικού καρκίνου εμφανίζει σημαντικές διαφοροποιήσεις
  • Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη;

    •  γενετικοι παραγοντες
      • φαινοτυποι του καρκινου
        • 1) σποραδικος καρκινος
          • Αρνητικο οικογενειακο ιστορικο
        • 2)κληρονομικος καρκινος
          • 3 ή περισσοτερα μελη της οικογενειας
          • 3 συνεχομενες γενιες
          • 2 ατομα με καρκινο ηλικια πριν 55 ετη
        • 3) οικογενης (familial)
          • 1 ή παραπανω συγγενεις με κακρινο
    • Φλεγμονη/λοιμωξη
      • 2 μετααναλυσεις καταληγουν στο συμπερασμα ότι υπαρχει στατιστικως σημαντικη συσχετιση μεταξυ καρκινου του προστατη και σεξουαλικως μεταδιδομενα νοσηματα και καρκινου του προστατη και προστατιτιδα
    • ανδρογονα
      • Τα ανδρογόνα επηεραζουν την αναπτυξη, ωριμανση και διατηρηση του προστατη επηρεάχοντας τότο τον πολλαπλασιασμο αλλα και την διαφοροποίηση του επιθηλίου
      • Απουσια ανδρογονων δρα προστατηευτικα στην αναπτυξη ακαρκινου αλλα δεν εχει ξεκαθαριστει ακομα δοση-απαντηση σχεσης μεταξυ επιπεδα ανδρογονων και κινδυνος καρκινου (και πολλες μελετες δεν βρηκαν σεχεση εμταυξυ επιπεδα ανδρογονοα και κινδυνος αναπτυξης καρκινου)
      • Ο υποδοχεας ανδρογονων παιζει σημαντικο ρολο. Shortened CAG trinucleotide repeat length in exon 1 is associated with increased risk and advanced, hormone refractory disease
    • οιστρογονα
      • Τα οιστρογονα θεωρητικα προστατευτουν από τον κιθνδυνο αναπτυξης καρκινου μιας που αναστελουν την αναπτυξη και τον πολλαπλασιασμο των προστατικων κυτταρων αλλα συγψρονως εχουν ενοχοποιηθελι ως παραγοντες κινδυνου γιατι εγειρουν φλεγμονη σε συναρτηση με τα ανδρογονα καθως και οδηγουν στην παραγωγη mutagenicmetabolites
    • Σεξουαλικη δραστηριοτητα
      • Μερικες μελετες αναφερουν συσχετιση μεταξυ πρωιμων σεξουαλικων επαφων, αριθμος σεξουαλικων συντροφων και καρκινο του προστατου
      • Άλλες μελετες αναφερουν ότι η συχνη εκσπερματιση δρα προστατευτικα εναντι στον καρκινο του προστατη με σχετικο κινδυνο από 0.66 σετο 0.89. στην μια μελετη υπηρχαν >5 εκσπερματωσεις την εβδομαδα ενώ στην άλλη 21/ μην
    • κάπνισμα
      • εξαιτίας αυξημένης κυκλοφορίας ανδρογόνων και οξειδωτικού στρες
    • Δίαιτα
      • Η δίαιτα υψηλή σε περιεκτικότητα σε λιπαρά πιθανών να προκαλεί μετατροπή ενός κλινικά σιωπηλού κακρίνυ σε κλινικά εμφανή
    • Παχυσαρκία
      • Τα λιπαρά εκκρίνουν κυτοκίνες και άλλους παράγοντες και προκαλούν οξειδωτικό στρες
      • Η αντιμετώπιση της παχυσαρκίας μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης κλινικού καρκίνου του προστάτη
  • Ποιος είναι ο ρολος των ανδρογόνων στην αναπτυξη του καρκινου του προστατη;

    • Η έκθεση σε ανδρογονα είναι προαπαιτούμενο για την ανάπτυξη καρκίνου αλλά είναι άγνωστο το μέγεθος και η διάρκεια της έκθεσης
    • κυριότερο ανδρογόνο είναι η διυδροτεστοστερόνη που σχηματιζεται από την τεστοστερόνη μεσω της 5 α αναγωγάσης
    • υπάρχουν 2 μορφες 5 α αναγωγασης, η τύπου 1 (κυρίως στο δέρμα και στο ήπαρ) και η τύπου 2 (κυρίως στον προστάτη και στα γεννητικά όργανα)
  • Ποιο είναι το γονίδιο που χαρακτηριστικά συνδέεται με τον καρκίνο του προστάτη;

    • τοHPC1àαυτοσωμικό γονίδιο υψηλής διεισδυτικότητας
    • κωδικοποιεί μια RNAaseπου εχει αντιαποπτωτική δραστηριότητα
    • μετάλλαξη αυξάνει τον κίνδυνο για καρκινο του προστατη
  • Τι είναι οι επιγεννετικές μεταβολές;

    • Επιγεννητικες μεταβολες είναι αυτές που επηρεαζουν την γονιδιακη εκφραση χωρις να προκαλλουν αλλοιωση στο DNAόπως μεθυλοποιηση, μεταβολες στην χρωματινη κτλ
    • αφορουν κυριως γονιδια που σχετιζονται με τον κυτταρικο κυκλο και άλλες διεργασιες που συνανταμε στην καρκινογεννεση
    • εχουν παρατηρηθει στην αναπτυξη κακρινου του προστατη και μελεταται ο ρολος στην θεραπεια και προληψη
  • ποιος είναι ο ρολος της κυκλοξυγενασης;

    • ενζυμο που μετατρεπει το αραχιδονικο οξυ σε προσταγλανδινες
    • οι προσταγλανδινες εμπλεκονται σε διεργασιες υποξιας που οδηγουν σε βλαβη DNAκαι προαγουν κακρινογεννεση
    • τα ΜΣΑΦ αναστελλουν την εκφραση της COX2 και φαινεται να εχουν προστατευτικο ρολο στην καρκινογεννεση του προστατη
  • Ποιες είναι οι κυριοτερες μεταλλαξεις που σχετιζονται με τον εναρξη και την εξελιξη του καρκινο του προστατη;

    • 1) μεταλλαξεις που αφορουν τον ανδρογονικο υποδοχεα (τις συνανταμαι στο 50% των καρκινων και μπορει να οδηγησουν ειτε σε υπερλειτουργικους υποδοχεις οποτε και ενεργοποιουνται σε πολύ χαμηλες ποσοτητες ανδρογονων ειτε σε ενεργοποιηση τους από τους αντιανδρογονα και όχι από τα ανδρογονα. Και οι 2 μηχανισμοι εχουν σημασια στην ορμονοθεραπεια.
    • 2) μεταλλαξεις που αφορουν αλλα ογκογονιδια και παραγοντες αναπτυξης
      • Άλλες μεταλλαξεις περιλαμβανουν
        • NKX3-1
        • PTEN
        • Classical Oncogenes
        • Telomerase
        • Vascular Endothelial Growth Factor
  • Τι μας δίδαξε η μελέτη προληψης καρκίνου του προστάτη με φιναστερίδη (μελέτηProstateCancerPreventionTrial;

    • Η μελετη διερευνησε την επιδραση της φιναστεριδης ως προστασια αναπτυξηςη καρκινου. Κυριοτερα ευρηματα: 1) μειωση κατά 25% στην εμφανιση κακρινου 2) αυξηση 6% εναντι 5% στην εμφανιση υψηλου βαθμου gleasonscoreκακρινων (7-10) 3) μειωση κατά 25% της προστατικης μαζας Αυτος είναι και ο λογος που υπαρχουν ενστασεις για την προφυλακτικη χρηση της φιναστεριδης
    • Hμελετη ξεκινησε το 1993 και αποτελεσε την πρωτη μεγαλης κλιμακας βασισμενη στον πληθυσμο κλινικη δοκιμη που εξετασε μια χημειοπροφυλακτικη στατηγικη μειωσης του κινδυνου καρκινου του προστατη
    • Η κλινικη δοκιμη βασιστηκε σε 2 παρατηρησεις :
      • (1) ανδρογονα είναι απαραιτητα για την αναπτυξη καρκινου του προστατη
      • (2) ανδρες με συγγενη ελλειψη του τυπου 2 5β-αναγωγαση δεν προσβαλλονται ουτε από καλοηθη υπερπλασια του προσατη ουτε από καρκινο του προστατη
    • Ετσι η PCPTδιερευνησε την υποθεση ότι η θεραπεια με φιναστεριδη, που επαγει μια επικτητη ελλειψη του τυπου 2 5α-αναγωγαση θα οδηγουσε σε μειωση των επιπεδων διυδροτεστοστερονης και ετσι θα προλαμβανε την ανατπυξη κακρινου του προστατη
    • 18,882 ανδρες ηλικιας 55 ετων και πανω με φυσιολογικα ευρηατα στην δακτυλικη εξεταση και ένα PSA3 ή λιγοτερο τυχαιοποιηθηκαν να λαβουν θεραπεια με φιναστεριδη (5 mg/day) ήplaceboγια 7 χρονια
    • Συσταση για βιοψια του προστατη εγινε όταν τα ετησια επιπεδα PSA, διορθωμενα με βαση την επιδραση της φιναστεριδης ξεπερνουσαν το 4 ή υπηρχαν παθολογικα ερυηματα στην δακτυλικη εξεταση .
    • Πρωτευων στοχος της μελετης ήταν η συχνοτητα του καρκινου του προστατη (επιπολασμος) κατά τη διαρκεια των 7 χρονων που διηρκησε η μελετη, όπως αυτή διαγιγνωσθηκε ειτε με for-causebiopsies(abnormalDREfindingsorPSAlevel) orend-of-studybiopsy.
    • Η κλινικη δοκιμη διεκοπη 15 μηνες νωριτερα από μια ανεξαρητητη αρχη επειδη το πρωτευων σημειο εκβασης που ήταν μειωση του κινδυνου κατά 25% εγινε εφικτο και περαιτερω αναλυση υπεδειξε ότ επιπλεον παρακολουθηση δεν θα μετεβαλε τα αποτελεσματα.
    • Κυριοτερα ευρηματα
      • Η συχνοτητα-επιπολασμος (prevalenve) του καρκινου του προστατη μειωθηκε κατά 24.8% (hazardrate= 0.75; 95% confidenceinterval, 18.6 to6), από 24.4% σε 18.4% σε αυτους που τυχαιοποιηθηκα νε λαβουν φιναστεριδη σε συγκριση με αυτοςυ που πηραν placebo
      • Ο επιπολασμος των καρκινων μεGleasongrade7 to10 ήταν υψηλοτερος στην ομαδα με φινστεριδη σε σχεση με το Placebo  (6.4% versus1%; hazardrate= 1.27; 95% confidenceinterval, 1.07 to1.50).
      • Η μειωση του κινδυνου με την φιναστεριδη στις διαφορες ομαδες κινδυνου όπως οριστηκαν με βαση την ηλικια , οικογενειακο ιστορκικο, φυλη και επιπεδα pSAήταν της ιδιας εκτασης
      • Σεξουαλικες παρενεργεις ήταν συχνοτερες με την φιναστεριδη ενώ συμπτωματα ουροποιητικου ήταν συχνοτεραμε το placebo
      • Hμειωση του κινδυνου στην ομαδα φιναστεριδης ήταν εμφανης τοσο στις κλινικα εμφανη καρκινους (“forcause”) όσος και στα παρασκευασματα ( endof-studybiopsyspecimens)
      • Υπηρξε ιδιος αριθομς θανατων από καρκινο του προστατη (5) και στις δυο ομαδες  
      • 98% των καρκίνων ήταν τοπική νόσος
      • Οι ασθενείς που έλαβαν φιναστερίδη είχαν 25% μικρότερο προστάτη από τους ασθενείς που δεν έλαβαν
    • Σχετικές παρατηρήσεις
      • Η συχνοτητα καρκινου στην ομαδα Placeboήταν4% που ηταν 4 φορες υψηλοτερη από αυτην που υπολογιστηκε κατά τον σχεδιασμο της μελετης δηλαδη 6%  
        • Αυτή η διαφορα μπορει να εξηγηθει από το γεγονος ότι ο υπολογισμος του 6% εγινε με βαση το SEERincidenceestimateπου προερχονατι από κλινικα εμφανη περιπτωσεις καιι όχι με βαση τον επιπολασμο της νοσου σε ασθενεις που υποβαλλονται σε βιοψια για κανενα άλλο λογο περαν της συμμετοχης οτυς σε κλινικη δοκιμη. Οντως, η συχνοτητα κλινικου κακρινου του προστατη που ανιχνευθηκε forcauseλογω αυξησης του PSAή γοα παθολογικο PSA¨ηταν 7.2% στα 7 χρονια περιπου ιδιο με αυτό που υπολογζεται με τα SEERdata 
      • Ιδιος αριθμος ιστοτεμαχιων ελήφθησαν στο τελος της μελετς στις end-of-studybiopsyκαι στις 2 ομαδες.
        • Από την στιγμη που η θεραπεια με φιναστεριδη οδηγουσε σε μειωση του ογκου του προστατη κατά 25% και αρα κατά μεσο ορο οι προστατες της ομδας φιναστεριδης ήταν 25% μκροτεροι από αυτους της ομαδας ελεγχου αυτό σημαινει ότι μια σχετικα μεγαλυτερο τμήμα του αδενα εκτιμηθηκε ιστολογικα οδηγωντας σε αυξηση της πιθανοτητας ανιχνευσης καρκινου (overdetectionbias). Αυτό οδηγει στο συμπερασμα ότι ενδεχομενως η μειωση του κιδνυου στην ομαδα της φιναστεριδης να ηταν μεγαλυτερη ακομα από αυυτη που παρατηρηθηκε
      • Σημαντικη μειωση της συχνοτητα καρκινων Gleasonscore6 με την φιναστεριδη, καμμια επιδραση τους καρκινους Gleasonscore7 και μικρη αυξηση στους καρκινους Gleasonscore8-10
        • Hμεγαλυτερη συχνοτητα καρκινων με μεγαλο gleasongradeπεριοριστηκε μονο σε ασθενεις που υπεβληθηκαnσε for-causeβιοψια . οι περισοτερες forcauseβιοψιες εγινα για μεταβολεες του psaτο οποιο υποδηλωνει ότι η δυνατοτητα του pSAνα ανιχνευει καρκινους είναι μεγαλύτερη σε ασθενεις που λαμβανουν φιναστεριδη σε σχεση με αυτους που αμβανου placebo .
      • Θεματα ακομα υπο συζητηση σχετικα με τα αποτελεσματα της μελετης .
        • 1) το πρωτο θεμα σχετιζεται με τον αν οι καρκινοιgleason6 που προληφθηκαν με την φιναστεριδη ήταν βιολογικα σηματνικοι το οποιο οριζεται ως καρκινοι που εχουν την δυνατοτητα ναδωσουν μεταστασεις και να σκοτωσεουν τον host.
          • Μέχρι και σημερα δεν υπαρχουν κλινικοι, βιολογικοι ή ιστολογικοι δεικτες που να επιτρεπουν την αναγνωριση των κλινικα σημαντικων καρκινων. Ετσι το 95% των ασθενων που διαγιγνωσκεται με gleason6 καρκινο στην αμερικη τελικα καταληγει να δεχθει καποιου ειδους θεραπεια. Υπο αυτό το πρισμα η μειωση με την φιναστεριδη κατά 25% της ανιχνευση των gleaso6 καρκινων είναι κλινικα σημαντικη μιας που μειωνε το κοστος  αγχος, νοσηροτητα που σχετιζεται με τον καρκινο του προστατη
        • 2) το δευτερο ερωτημα αφορα την αυξηση των καρκινων με υψηλο gradeμε την εννοια αν είναι αληθη ή τεχνητη η αυξηση
          • Είναι νωστο γωστο ότι η φιναστεριδη οδηγει σε τετοιες μεταβολες του επιθηλιου που καθιστουν δυσκολη την ιστοπαθολογικη εξεταση του . επισης το gleaseongradingσυστημα δεν εχει δοκιμασθεί σε αδενες που υποβληθηκα σε αντιανδοργονικη θεραπεια. Από την άλλη υπαρχουν καποιες ενδειξεις ότι η επιδραση αυτή και το αποτελεσμα αυτό να είναι αληθη. Και μεχρι το θεμα αυτο να λαβει τελικη απαντηση είναι δυσκολο να συσταθει χρηση της φιναστεριδης για προληψη του καρκινου του προστατη .
  • Τι γνωριζουμε για την προληψη με Selenium και VitE;

    • Υπαρχουν αρχικες μελετες που δειχνουν προστατευτικο ρολο τοσο οσο αφορα το seleniumοσο και την VitΕ/αναμενουμε τα αποτελεσματα RCT(Selecttrial) και για τις 2 ουσιες
  • προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) για τον καρκίνο του προστάτη. τι πρέπει να γνωρίζουμε;

    • Υπαρχουν 2 ειδων screening
      • Screening μαζας
        • Γινεται στα πλαισια μελετων
        • Ξεκιναει από τον screener
        • Αφορα πλυθησμο κινδυνου
      • Screeningπεριστασιακο
        • Αφορα μεμονωμενα περιστατικα
        • Ξεκιναει από τον ασθενη ή τον θεράπωντα
    • Ποιος είναι ο σκοπος του screening;
      • Σκοπος είναι η μειωση της θνητοτητας και όχι η αυξηση της επιβιωσης γιατι αυτή επηρεαζεται από leadtimebias
      • Επισης σκοπος είναι η αυξηση της κερδισμενων σε ποιοτητα ζωης χρονων
    • Ποια είναι τα κεντρικα σημεια των μελετων PLCOκαι ERSPCS;
      • Στην PLCOδεν υπηρχε διαφορα στην θνητοτητα μεταξυ των screeningκαι όχι screening(1.7 vs2/10000) αλλα η μελερη ειχε πολλα προβληματα compliancekaicontamination/ στην ΕRSPCSυπαρχη μειωση θανατου από καρκιον κατά 20% αλλα με τιμημα την υπερδιαγνωση και υπερθεραπεια (απαιτουνται 1400 screenedανρες/48 χειρουργεια για να σωθει 1 ανθρωπος)
      • Με βαση τα αποτελεσματα των μελετων οι περισσοτερες οργανωσεις ΔΕΝ συνιστουν τον προσυμπτωματικο ελεγχο στον γενικο πληθυσμο
    • PLCO (PROSTATE CANCER LUNG OVARIAN STUDY)
      • Βασισμενη στον αμερικανικο πλυθησμο
      • Τυχαιοποιηση 76000 περιπου ανδρων σε screening(ετησιοPSAκαιDRE) και oχι screening(standardcare)
      • 7 χρονια followup(νεα εημερωση με 10ετη παρακολουθηση)
      • Κυρια αποτελεσματα
        • Screening: Συχνοτητα καρκινου (116/10000; Συνολο 2820)/ θνητοτητα 2/10000 ;συνολο 50)
        • NoscreeningΣυχνοτητα καρκινου (95/10000; συνολο 2322)/ θνητοτητα 1.7/10000; Συνολο 44)
      • Συμπερασματα
        • Η θνητοτητα από καρκινο του προστατη είναι πολύ χαμηλη και δεν διαφερει μεταξυ screeningκαι μη screening
      • Κυρια προβληματα μελετηςàπολύ σημαντικα και για τον λογο αυτό πιστευεται ότι η μελετη αυτή δεν μπορει να δοσει τελικα αποτελεσματα για την αποτελεσματικοτητα του screening
        • Complianceπεριπου85% gia PSA and DRE
        • Contamination control arm almost 40% at first year and 52% at 6thyear
        • Biopsy compliance almost 45%
    • ERSCP
      • Τυχαιοποιηση 162000 ασθενων από 7 χωρες ηλικιας 55-69 ετων
      • Screening arm (PSA κάθε4 χρονια) vs control arm
      • Μεση παρακολουθηση 9 χρονια
      • Αποτελεσματα
        • Αναλογια ποσοστου θανατων screening vs no screening 0.8
        • Απολυτη μειωσηθνητοτητας και 0.71
        • Χρειαζονται 1410 ατομα να υποβληθουν σε screening/ 48 επιπλεον να χειρουργηθουν για να σωθει 1 ζωη
      • Συμπερασματα
        • Το screeningμειωνει το ποσοστο θανατου από καρκινο του προστατη κατά 20%. Αυτή όμως η μειωση συνδυαζεται με υψηλο κινδυνο υπερδιαγνωσης
      • Κυρια θεματα μελετης
        • Οποια ευεργετικα αποτελεσματα υπαρχουν από το screeninετσι όπως φαινεται από την μελετη θα φανουν μετα από 10-15 χρονια μιας και υπηρξε μειωση κατά 41% των μεταστασεων 
    • Τι συνιστα η EAU;
      • Η EAUσυστηνει μια εξεταση PSAηλικια 40 ετη με βαση του οποιου θα καθοριστει και ο περαιτερω ελέγχος (πχ αν <1 τοτε επανεξεταση σε 8 χρονια/αλλιως??)
      • Baseline determination at 40 age
        • Αν<1 àδιστημαscreening (screening interval) PSA στα8 χρόνια
      • Σε ασθενεις > 75 χρονων και PSA< 3 àδεν χρειαζονται αλλον ελεγχο μιας και ο κινδυνος θανατου είναι πολύ μικρος
    • Ποια είναι τα προβληματα με το screening;
      • Ο κινδυνος υπερδιαγνωσης που υπολογιζετα σε 50% και υπερθεραπειας δηλαδη η διαγνωση και θεραπεια καρκινων που δεν είναι απειλητικη για την ζωη/ τα μεγαλα ψευδως θετικα ποσοστα με το PSAπου οδηγουν σε αχρειαστες βιοψιες και αγχος/ το κοστος σε συναρτηση με την βλαβη στην κοινωνια
      • ο lifetimeκινδυνος (από ηλικα 0 σε ηλικια 90) θανατου από καρκινο του προστατη είναι 3% ενώ ο κινδυνος διαγνωσης κακρινος είναι 17% με βαση το SEER(Surveillance, Epidemiology, andEndResults[SEER] Program).Ετσι αφου δεν εχουμε δείκτες που με ακριβεια να μπορουν να αναγνωριζουν τους απειλητικους για τη ζωη κακρινους , το Screeningενεχει τον κινδυνο να οδηγησει σε υπερδιαγνωση (δηλαδη ανιχνευση και διαγνωση καρκινων διοαμεσουν του screeningπου όμως θα ειχαν παραμεινει μη ανιχνευσιμοι και σιωπηλοι καθολη την ζωη του ασθενους) και υπερθεραπεια μερικων ανδρων. Εχει υπολογιστει ότι η υπερδιαγνωση κιυμαινεται μεταξυ 30-50% και αυξανεται με την ηλικια
    • Πως επηρεαζει η μαυρη φυλη και το οικογενειακο ιστορικο στο screening;
      • Θετικο οικογενειακο ιστορικο και μαυρη φυλη αυξανει την θετικη προγνωστικη αξια των εργαλειων screening(PSAandDRE) με 55% αυτων που εχουν θετικο PSAνα εχουν κακρινο
      • Αν και μονο το 8% των ασθνεων μαυρης φυλης ή με θετικο οικογενειακο ιστορικο εχει θετικο screeningtest(PSAorDRE) , το 50% των ασθενων αυτων θα διαγνωστει με κακρινο. Δηλαδη επιφερει μεγαλη θετικη προγνωστικη αξια στα εργαλεια του dscreening
    • Πότε πρεπει να αρχιζει το screening;
      • Αντικειμενο προβληματισμου με διαφορα μοντελα να καταληγουν σε διαφορετικα αποτελεσματα/πολλοι συγκλεινουν και μεταξυ αυτων και η EAUστην εναρξη νωριτερα δηλαδη σε ηλικια 40 ετων και μετα αναλογως
    • Ποτε πρεπει να σταματαμε το screening;
      • Γενικοτερα η εξεταση σε ασυμπτωματικους ασθενεις (screening) θα πρεπει να σταματασει σε ηλικια περιπου 75 ετη δηλαδη σε ηλικια που το προσδοκιμο δεν ξεπερναει τα 10 χρονια/ μπορουμε να σταματησουμε και νωριτερα αν ο ασθενης εχει κανει συχνες εξετασεις και διατηρουσε χαμηλο PSA
  • χρήσιμα δεδομένα σχετικά με την βιοψία προστάτου

    • Ασθενης με αυξημενο PSAσε μια μετρηση. Ποιο είναι το αμεσως επομενο βημα βαση την EAU
      • Επαναληψη PSAμερικες εβδομαδες αργοτερα, στο ιδιο εργαστηριο και με την ιδια τεχνικη εχοντας αποκλεισει λοιμωξεις, manipulation, catheterization,noejaculation)
    • Ποια μεθοδος βιοψιας εχει μεγαλυτερο ποσοστο εντοπισης καρκινου , η διορθικη ή η διαπερινεικη;
      • Και οι δυο εχουν τα ιδια ποσοστα
      • Η διαπερινεικη μπορει να εφαρμοστει σε περιπτωσεις με rectalamputation
    • Επαναληπτικη βιοψια. Ποιες οι ενδειξεις και ποτε πρεπει να γινεται μετα την αρχικη;
      • Με βαση την EAU, απολυτες ενδειξεις είναι
        • Αυξηση ή παραμονη υψηλων τιμων PSAκαι υποπτη δακτυλικη εξεταση
        • Atypical small acinar neoplasia
        • Το highgradepinμε βαση την EAUδεν εχει πια ενδειξη παρα μονο αν είναι σε πολλαπλες βιοψιες (cores) και συνδυαζεται με παρουσια αλλων παραγοντων κινδυνου (οικογενειακο ιστορικο κα)
      • Δεν είναι ακομα ξεκαθαρο ποτε πρεπει να γινεται αλλα οσο αργοτερα γινεται τοσο μεγαλυτερη η πιθανοτητα ανιχνευσης κακρινου
    • Αν εντονη υποψια και εξακολουθουμε να εχουμε αρνητικες βιοψιες, ποια είναι η επομενη κινηση;
      • Μαγνητικη τομογραφια γιατι μπορει καρκινος να είναι βρισκομενος πρόσθια. Αρα στην MRIμπορει να φανει και να ακολουθησουν TRUSή καθοδηγούμενες απο MRIστοχευμένες βιοψίες
    • Ποια είναι τα ποσοστα εντοπισης καρκινου με την βιοψία κορεσμού;
      • 30-43% και εξαρταται από τον αριθμο των δειγμάτωνληφθησαν στις προηγουμενες βιοψιες
      • Μεγαλο ποσοστο επισχεσης ουρων 10%
    • Ποσα τεμαχια θα πρεπει να λαμβανονται ;
      • Σε 30-40εκ προστατη τουλαχιστον 8 τεμαχια
      • Μαλλον πανω από 12 τεμαχια δεν προσφερουν μεγαλυτερα αποτελεσματα
      • British prostate testing for screening and treatment study συνιστα10 τεμαχια
    • Ποιος είναι ο ρολος τηςδιαγνωστικης διουρηθρικης προστατεκτομης ;
      • Μικροτερο από 8% ποσοστο ανιχνευσης κακρινου.
      • Δεν εχει εφαρμογη
    • Ποια είναι η ενδειξη για βιοψια σπερματοδοχων κυστεων;
      • Δεν είναι ακομα ξεκαθαρισμενες.
      • Αν PSA>15-20 τοτε υπαρχει 20-25 κινδυνος για διηθηση σπερματοδοχων. Σε αυτές τις περιπτωσεις ένδειξη υπαρχει μονο όταν το αποτελεσμα τα βιοψιας ενδεχεται να επηρεασει την θεραπευτικη προσεγγιση δηλαδη να αποκλεισει ένα ριζικο χειρουργειο ή μια θεραπευτικη ακτινοβολια
    • Ποια πρεπει να είναι η χημειοπροφυλαξη στην βιοψια;
      • State of the arttreatment
      • Βασιζεται στην κινολονη με την σιπροφλοξασινη καλυτερη από την οφλοξασινη
    • Αναισθησια στην βιοψια
      • State of the art treatment
      • Καθοδηγουμενος από τον υπερηχο περιπροστατικο Block
      • Καλυτερα αποτελεσματα από απλη επάλειψη με τοπικο αναισθητικο
    • Εχει νοημα η κυτταρολογικη εξεταση?
      • Όχι . οι λογοι είναι γιατι δεν υπαρχουν εμπειροι παθολογανατομοι με ατυην την τεψχνικη και γιατι η=οι πληροφοριες που συλλεγουμε με την trus-guidedcorebiopsyείναι μεγαλυτερες οσο αφορα το gleasonκαι την εκταση
    • Ποιες είναι οι κυριοτερες επιπλοκες της βιοψιας
      • Αιματοσπερμια στο 37%!!
    • ΤιείναιτοτοProstatic Intraepithelial Neoplasia (PIN)?
      • Αρχιτεκτονικως καλοηθη αδενια που καλυπτοται από κυτταρολογικος ατυπα κυτταρα/οι υψηλοβαθμου ανευρισκονται στο 7% των βιοψιων και επιφερουν κινδυνο 16-45% για θετικη επομενη βιοψια/πλεον ιδιο ποσοστο με αρνητικη αρχιξη βιοψια και για τον λογο συστηνεται επαναληπτικη βιοψια μονο αν πολυεστιακο και σε ασθενης με παραγοντες κινδυνου
      • Προστατικη ενδοεπιθηλιακη νεοπλασια οριζει αρχιτεκτονικως καλοηθη αδενια που λκαλυπτονται από κυτταρολογικος ατυπα κυτταρα
    • τι σημαίνουν οι κυστεις στον υπερηχο του προστατη
      • διακρινονται σε συγγενεις (Mullerκαι Wolfianπου σχτεζονται με άλλες γενετικες ανωμαλιες και για αυτό θα πρεπει να διερευνωνται όταν ανευρισκονται κυριως στην μεση και παραμεση γραμμη) και επικτητες από αιμορραγικες αποδομηση των υπερπλαστικων οζιδιων
    • Πως παρουσιαζεται ο καρκινος στον υπερηχο?
      • Στο 60% (οπου και είναι το ποσοστο εντοπισης κακρινου με υπερηχο) ως υποηχη περιοχη (άλλες υποηχες περιοχες είναι λεμφωμα, οχωδη προστατιτιδα και προστατικο εμφρακτο/ μια υποηχη περιοχη κινδυνος 17-57% να είναι κακρινος). Στο υπολοιπο 39% είναι ισοηχες περιοχες ενώ υπαρχει και ένα 1% οποου είναι υπερηχες περιοχες.
    • Ανντενδειξεις βιοψίας προστατου
      • Διαταραχες πηκτικότητας
      • Επώδυνες παθήσεις πρωκτού
      • Σοβαρη ανοσοκαταστολή
      • Οξεια προστατιτιδα.
    • Ποτε σταματαμε τις βιοψιες σε ασθενεις με αυξημενο PSAκαι αρνητικες βιοψιες?
      • Υπαρχει η αποψη ότι το ποσοστο ανιχνευσης κακρινου αγγιζει το 90% αν γινουν 2 βιοψιες με σωστο τροπο/ γενικοτερα λοιπον δεν συστηνεται 3ηκαι 3 η βιοψια αλλα αν αρνητικη και αυξηση του PSAτοτε εχει θεση η MRIγια απεικονιση προσθια προστατη οπου υπαρχει κινδυνος κακρινου που δεν εντοπιζεται με βιοψιες
    • Βασικες αρχες και σημεια για την παθολογανατομικη εξεταση της βιοψιας
      • Το gleasonscoreστην βιοψια ακολουθει το νομο του mostandworstδηλαδη αναφερουμε το μεγαλυτερο σε εκταση και το μεγαλυτερο σε βαθμο ανεξαρτητως του αν αγγιζει το 5% (για αυτό και δεν υπαρχει tertiarygrade)
      • Το σκορ προερχεται από το κυριαρχο (dominant-πιο εκτεταμενο) gleasonpatternPLUSτον υψηλοτερο βαθμο-χωρις να τηρειται πλεον ο νομος του 5% (δηλαδη αν υπαρχει ακομα και μια μικρη εστια με patternψηλοτερο από το κυριαρχο, τοτε αυτό θα πρεπει νασυμπεριλιφθει στο τελικο σκορ-
      • Δεν υπαρχει tertiaryστο biopsy
      • Αν σε gleason4/5 παρατηρηζσουμε και μικρη εστια gleason2/3 τοτε θα πρεπει να την αγνοησουμε
    • Ποτε χρειαζεται και πως γινεται η επαναληπτικη βιοψια ?
      • Αρνητικη αρχικη βιοψια και
        • PSA>10
          • Σε αυτην την περιπτωση μπορεις να κανεις ειτε παρακολουθηση με ΔΕ και PSAειτε να προτεινεις επαναληπτικη βιοψια σε 3-12 μηνες
        • PSA 4-10
          • Εδώ εχει μεγαλο ρολο το %fPSAκαι πιο συγκεκριμενα με βαση το ΝCCNan
            • Ratio>25%–> παρακολουθηση για 6-12 μηνες με δακτυλικη εξεταση και PSAμε %fPSA
            • Ratio10-25%–> συζητησε με ασθενη το ενδεχομενο για επαναληπτικη βιοψια ή παρακολουθησε με δακτυλικη εξεταση και %fPSA
            • Ρατιο <10%–> επαναληπτικη βιοψια (σε 3 μηνες??)
              • Νεα markers (PCA3)??
            • ΗGPINà
              • μονο αν >2 εστιες HGPINή θετικο οικογενειακο ιστορικο ή θετικη δακτυλικη (??)
              • διαφορετικα δεν εχει ενδειξη η επαναλητπτικη βιοψια και ο κινδυνος για να βρεθει καρκινος είναι ιδιος με το αν ηταν αρνητικη η αρχικη βιοψια.
              • Παλαιοτερα που κανανε την sextantο κινδυνος για καρκινο μετα από HGPINηταν 50% αλλα αυτό συνεβαινε γιατι δεν περναν λιγα δειγματα . πλεον με την ευρεια βιοψια ο κινδυνος για κακρινο μετα από ευρημα HGPINείναι 15% οσο δηλαδη αν ηταν φυσιολογικος ιστος στην αρχικη βιοψια. Για αυτόν τον λογο λεμε πλεον ότι σε απουσια αλλωςν παραγονντων ενδειεκτικων για καρκινο δεν εχει νοημα η παναληπτικη βιοψια για μια βλαβη HGPINσε ένα χρονο
              • Για τον λογο αυτό παραμενει ότι αν HGPINσεsextantπροτοκολο τοτε θα πρεπιν να ξαναγινει η βιοψια
              • Παντως αν υπαρχψει HGPINτοτε ο κινδυνος για καρκινος στην επαναβιοψη πεταγεται στο 70% και για τον λογο αυτό συστηνεται η επαναβιοψια
            • ASAP
              • Οπωσδηποτε επαναληπτικη βιοψια σε 3-6 μηνες γιατι υπαρχει κινδυνος 40% για καρκινος στην επαναλητπικη βιοψια
            • Νομογραμματα (?)
            • Rebiopsyγια χαρακτηρισμο της βλαβης
              • Δηλαδη θελουμε να χαρακτηρισουμε την βλαβη για πιθανοτητα focaltherapyoractivesurveillance
    • HEAUως ενδειξεις επαναλητπικης αναφερει
      • (1) rising and/or persistently elevated PSA;
      • (2) suspicious DRE (30);
      • (3) atypical small acinar proliferation (ASAP); and
      • (4) extensive (multiple biopsy sites) prostatic intraepithelial neoplasia (PIN)
        • Hπαρουισα HighgradePINσε μια θεση δεν αποτελει πλεον ενδειξη για επαναβιοπψια
        • Επισης η EAUαναφερει τον ρολο της MRIγια ανιχνευση προσθιου καρκινου
    • Ποσες επαναληπτικες βιοψιες πρεπει να γινουν??
      • Άλλη μια . δηλαδη δεν πρεπει να κανουμε περαν των 2 βιοψιων σε ένα ασθενη που εχει κανει 2 ικανες βιοψιες.
      • Θυμομαστε ότι ο κινδυνος για να βρεις κακρινο στην 2ηβιοψια είναι 10%, 5%, and4% ofpatientsonsubsequentbiopsies2, 3, and4
    • Τι σχημα βιοψιων πρεπει να κανουμε στην επαναληπτικη βιοψια??
      • Η αμερικανοι λενε αν εχεις κανει αρχικα extended(δηλαδη 12 βιοψιες) τοτε στην επαναληπτικη πρεπει να κανεις extended (dhladh12) ΚΑΙ 4 coresαπό την μεταβατικη χωνη
      • Καποιοι παντως ισχυριζοτναι ότι πρεπει να γινεται saturationbiopsy(50-80) στην επαναληπτικη
  • σταδιοποίηση καρκίνου προστάτη κατά ΤΝΜ. χρήσιμες πληροφορίες

    • ΣταδιοποίησηT
      • 50% συσχετιση μεταξυ δακτυλικης και παθολογικο σταδιο
      • Πιο εκτεταμενες εξετασεις για μεγαλυτερη ακριβεια στον Τ1α σταδιο εχει μονο αν το αποτελεσμα των εξετασεων ενδεχεται να αλλαξει την θεραπευτικη προσεγγιση
      • Από μονο του το PSAδεν σχετιζεται με το παθολογικο σταδιο. Περισσοτερες πληροφοριες σχετικα με το σταδιο από συνδυασμο PSA,biopsygleasonscore,clinicalTstage
      • Άλλες μορφες PSAακομα αντικειμενο συζητησης. Για παραδειγμα το ποσοστο freepsaδεν φαινεται να εχει προγνωστικη αξια για την εκτιμηση του παθολογικου σταδιου στον γενικο πλυθησμο ΑΛΛΑ μπορει να προβλεψει favourableπαθολογικο σταδιο σε ασθενεις με PSA4-10 και αρνητικη δακτυλικη
      • Διουρηθρικο υπερηχογραφημαàδεν φαινεται να εχει αρκετη προγνωστικη αξιαàμον το 60% των κακρινων είναι ορατες από το υπερηχο και μονο το 60% των pT3 καρκινων ανιχνευονται προεγχειρητικα από τον υπερηχο
      • Διηθηση σπερματοδοχων κυστεων αποτελει αρνητικο προγνωστικο παραγοντα τοσο για τοπικη οσο και για απομακρυσμενη υποτροπη. Βιοψια; Μονο σε ασθενεις που εχουν υποψια (PSA>10, clinicalstyage>T2a) και στους οποιους αν θετικη θα επιφερει μεταβολες στην θεραπευτικη προσεγγιση
      • Ποσοστο ιστου με καρκινο στην βιοψιαàπρογνωστικος παραγοντας για θετικα χειρουργικα ορια, εξωκαψικη επεκταση
      • Αριθμος θετικων βιοψιωνàπρογνωστικος παραγοντας για εξωκαψικη επεκταση, θετικα χειρουργικα ορια και διηθηση λεμφαδενων
    • ΣταδιοποιησηN staging
      • Η σταδιοποιηση για τους λεμφαδενες εχειν νοημα μονο αν αλλαξει το θεραπευτικο πλανο/καλυτερος τροπος είναι ο χειρουργικη σταδιοποιησης που πρεπει να περιλαμβανει όχι μονο θυροειδικους (χανουμε 50%) αλλα και εσω και εξω λαγονιους-άλλος τροπος εινια ο λεμφαδενας φρουρος-οι απεικονιστικες εξετασεις εχουν χαμηλη ευαισθησια και ειδικοτητα που εξαρταται από τα ορια που θεωρουμαι μεταστατικα-παραγοντες κινδυνου για λεμφαδενικες μεταστασεις και αρα για αναγκη για λεμφαδενικη σταδιοποιησηàPSA<10-gleason6-σταδιο Τ2 εχει κινδυνο για λεμφαδενικες μεταστασεςι <10 και μπορει να αποφευγεται η λεμφαδενεκτομη
      • Εχει θεση μονο αν το αποτελεσμα θα μεταβαλλει το θεραπευτικο πλανο
      • Παραγοντες κινδυνου για λεμφαδενικη διηθηση
        • Περινευρικη διηθηση
        • T2b-T3 disease
        • Χαμηλης διαφοροποιησης καρκινος
          • ΑσθενηςμεPSA<20, Gleason 6 or less, stage T2a or lessàδενεχεινοημαλεμφαδενεκτομη
          • Σημαντικη η παρουσια Gleasonpattern4 ειτε ως κυριαρχης ειτε ως δευτερεβουσας αλλα > από 3 cores(κινδυνος μεταστασεων 20-45%)
        • CTandMRIsimilarστην εντοπιση λεμφαδενικων μεταστασεων
        • Συηθωςχρησιμοποιειταιτιμες1εκshort axis for oval nodes and o.8cm for the round nodes
        • FNABàπροβλημα με υψηλο ποσοστ ψευδως αρνητικων
      • Χειρουργικη λεμφαδενεκτομη
        • Gold standard για την σταδιοποιηση
        • Δεν πρεπει α περιοριζεται μονο στους θυροειδικους γιατι 50% μη εντοπιση λεμφαδενικων μεταστασεων που υπαρχουν. Ακομα όμως και εκτεταμενη λεμφεδενεκτομη ενεχει κινδυνο για μη εντοπιση διηθημενων λεμφαδενων
    • Σταδιοποίηση Μ staging
      • Κυριοτερες μεταστατικές εστίες
        • Οστά, πνεύμονες, ήπαρ, εγκέφαλος, δέρμα, απομακρυσμένοι λεμφαδένες
      • Ποιες εξετάσεις χρησιμοποιούμε για την εντόπιση των μεταστασεων
        • Ακτινογραφια, υπερηχος, αξονικη, MRI
      • Ποιος είναι ο πιο σημαντικος δεικτης για μεταστατικη νοσο
        • Το PSA. Τιμες ανω των 100 υποδηλωνουν 100% πιθανοτητα για κακοηθεια
        • 85% ασθενων που πεθαινουν από μεταστατικο καρκινο εχουν οστικες μεταστασεις
      • Σε τι ποσοστο ασθενων με οστικες μεταστασειις εχουμε αυξηση αλκαλικης φωσφατασης?
        • 70%
      • Ποια είναι η εξεταση με την μεγαλυτερη ευαισθησια για την ανιχνευση οστικων μεταστάσεων?
        • Σπινθηρογραφημα
      • Ποτε εχει ενδειξη η εξεταση για οστικες μεταστασεις?
        • Ενδειξη μονο όταν πιθανοτητα για μεταστατικη νοσο (>20 pSa) ή επι κλινικων συμπτωματων
    • Ποιος είναι ο ρολος του PSAως προγνωστικος δεικτης?
      • PSA 4-10
        • 25% θα εχουν καρκινου
        • 66% θα είναι τοπικά εντοπισμένοι
      • PSA>10
        • 50% θα εχουν εξωκαψικη επεκταση
      • PSA>20
        • 20% θα εχουν λεμφαδενικη διηθηση
      • PSA>50
        • 75% θα εχουν λεμφαδενικη διηθηση
      • Ποια είναι η θεση της δακτυλικης εξετασης ως προγνωστικος δεικτης της εκτασης της νοσου μετα από ριζικη προστατεκτομη?
        • 55% eυαισθησια για εξωκαψικη επεκταση
  • χρήσιμες πληροφορίες για την συντηρητική αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη (active surveillance and watchful waiting)

    • Τι είναι το Watchfulwaiting?
      • Ένα ειδος συντηρητικης θεραπειας που αναπτυχθηκε την προPSAεποχη
      • Ασθενης με καρκινο του προστατη δεν λαμβανει αγωγη παρα μονο μεχρι εξελιξη συμπτωματων που μπορει να οφειλονται ειτει σε τοπικη εξελιξη (και αρα αντιμετωπιζεται με TURP) είτε σε συστηματικη εξελιξη (πχ οστικες μεταστασεις) και αρα αντιμετωπιζεται με ακτινοθεραπεια ή ορμονοθεραπεια
      • Στοχος της θεραπειας δεν είναι θεραπευτικος
    • Τι είναι η active surveillance
      • Ένα άλλο ειδος συντηρητικης θεραπειας μονο που τωρα υπαρχει θεραπευτικος στοχος
      • Ουσιαστικα είναι μια ενεργητικη αποφαση να μην αντιμετωπισεις αμεσα τον ασθενη παρα μονο όταν παρουσιαστουν προκαθορισμενα ορια –δεικτες που σηματοδοτουν εξελιξη της νοσου (πχ PSAdoublingtime- χειροτερευση των αποτελεσματων της βιοψιας κτλ)
    • Σε ποιους ασθενεις εχει ενδειξη η ww
      • ασθενεις με τοπικη νοσο που όμως εχουν περιορισμενο προσδοκιμο (λογω αλλων νοσηματων)
      • ηλικιωμενοι ασθενεις με χαμηλου κινδυνου νοσο

     

    • που κυμαινεται περιπου η επιβιωση ειδικη της νοσου σε ασθενεις που αντιμετωπιζονται με ww
      • εξαρταται από τα ετη παρακολουθησηςà92-87% στην 10ετια και πεφτει στο 32-57 μετα από 20 χρονια
    • ποιος είναι ο σημαντικοτερος προγνωστικος παραγοντας σε ασθενεις ww
      • από την μελετη Albertsenφαινεται ότι ο βαθμος διαφοροποιησης διακατεχει κυριαρχο ρολο στην προγνωση των ασθνεων με τους ασθενης με χαμηλο Gleasonνα εχουν πολύ μικρο κινδυνο θανατου από την νοσο
    • ποιες είναι οι μελετες συγκρισης μεταξυ WW και ριζικη προστατεκτομη?
      • 1) Veteran administration cooperative urological research group
        • 142 ασθενεις με τοπικη νοσο
        • Underpowered για ανιχνευση διαφορων
      • 2)Scandinavian prostate cancer group number 4 (SPCG-4)
        • Με βαση την τελευταια δημοσιευση που περιλαμβανει 12ετη παρακολουθηση υπαρχει διαφορα στην θνητοτητα 5.4% και στην εξελισξ σε μετασταση στο 6.7% (πηγε στο 12% στν τελευται δημοσιευση που περιλαμβανει 15 χρονια παρακολουθηση)
        • Μεγαλο μειονεκτημα της μελετης ότι μονο 5% ειχαν διαγνωστει με screening
      • 3)prostate cancer intervention versus observation trial (PIVOT)
        • Ongoingtrialσυγκρινει ασθενεις με Τ1-Τ2 νοσο
        • Follow up is planned for 15 years
    • Ποια είναι η μεγαλυτερη ανησυχια για την συντηρητικη παρακολουθησης
      • Ότι ένας σημαντικος αριθμος ασθενων με θεραπευσιμη νοσο που όμως φαινεται να εξελισεται σε σημαντικη θα παρακολουθηθει με συχνες βιοψιες που ενδεχομενως να καθιστουν πιο δυσκολο το επακολουθο χειρουγιεο ή ακομα και θα καθυστερηθει τοσο πολύ ώστε θα χασει το θεραπευτικο παραθυρο
      • Ποια είναι τα σημαντικοτερα σημεια της μελετης Choo, Klotzetalγια την activesurveillance
        • 331ασθενεις σε πρωτοκολλο
        • ΣταδιοΤ1c, T2a, PSA<10, Gleason </=6
        • Median follow up 8years
        • Disease specific survival 99%, metastasis free survival 99%
        • 33% underwent radical treatment:
          • 20% doubling time <3 years
          • 5% gleason score progression
          • 10% patient preference
    • Ποια είναι τα σημαντικοτερο συμπερασμα της μελετης Johansson
        • Ότι ασθενεις με καλώς/μέτρια διαφοροποιημένο καρκίνο του προστάτη που αντιμετωπιστηκαν συντηρητικα ειχαν μεγαλυτερο κινδυνο θανατου από καρκινο του προστατη αν ζησουν πανω από 15 χρονια π
    • Ποιαείναιτασυνηθηeligible criteria γιαactive surveillance
      • T1-T2
      • Gleason score </=7
      • PSA <15-20
    • Ποια είναι τα συνηθη κριτήρια εξέλιξης της νόσου
      • PSA doubling time range between <2 and <4
      • Gleason score εξέλιξησε>/=7 at re biopsy at intervals ranging from 1-4 years
    • Εχει θεση η deferredtreatmentseτοπικα εκτεταμενη νοσο
      • Αν και τα δεδομενα είναι ελλειπη, καποιες μη τυχαιοποιημενες μελετες καταληγουν στο συμπερασμα ότι σε μερικους ασθενεις με τοπικα εκτεταμενη νοσο, η ορμονοθεραπεια (ορχεκτομη) μπορει να καθυστερησει με ασφαλιεα μιας που δεν υποαρχει πλεονεκτημα στην επιβιωσημε την αμεση αντιμετωπιση (ορμονοθεραπεια
    • Ποιες είναι οι 2 προσφατες τυχαιοποιημενες μελετηες για τον ρολο της earlyvsrsudefferedhormonetreatmentseτοπικα εκτεταμενη νοσο?
      • EORTC30981 trial?
        • Τυχαιοποιηση σε αμεση ADTή ADTμονο σε συμπτωματικη εξελιξη της νοσου ή επιπλοκες
        • 985 ασθενεις με followup8 χρονια
        • ImmediateADTεχει ως αποτελεμσα μια μικρη αλλα στατιστικως σημαντικη αυξηση στην συνολικη επιβιωση (προσεξε στην συνολικη επιβιωση που πιθανον να οφειλεται σε λιγοτρους μη σχετιζομενο με τον καρκινο του προστατη θανατους ) αλλα όχι στην θνητοτητα και στο διαστημα ελευθερο συμπτωματων
        • Παραγοντες κινδυνου με χειροτερο αοτελεσμα PSAbaseline> 50 και PSAdoublingtime<12 months
        • Medical research council trial
          • Survival benefit for immediate hormone therapy
    • Εχει θεση η deferredtreatmentseμεταστατικους ασθενεις
      • Μονο σε ασυμπτωματικους που ισχυρα επιθυμουν να αποφυγουν τις παρενεργειες της ορμονοθεραπειας
      • Βεβαια αν αναλογιστουμε ότι μεση επιβιωση είναι περιπου 2 χρονιαàο ασθενης μενει για μικρο χρονικο διαστημα χωρις θεραπεια
  • χρήσιμες πληροφορίες για την ριζική προστατεκτομή

    • Υπαρχει μεγιστη ηλικια για την ριζικη προστατεκτομη?
      • Όχι με βαση τα τελευταια guidelines δεν υπαρχει ηλικιακο οριο ο περα από το οποιο δεν εχει ενδειξη η ριζικη πρσοτατκτομη 
    • Τι πρεπει να γνωιρζουμε για την θεση της ριζικης προστατεκτομης σε χαμηλου κνδυονο υ, τοπικη νοσο δηλαδη Τ1α-Τ21, Gleason2-6, PSA<10?
      • Οι ασθενεις θα πρεπει να ενημερωνονται για τα αποτελεσματα της τυχαιοποιημενης μελετης συγκρισης ριζικη προστατεκτομη εναντι watfulwaitingοπου φανηεκεà
        • Το πλεονεκτημα στην επιβιωση είναι ιδιο για πριν και μετα από 9 χρονια παρακολουθησης
        • Το πλεονεκτημα επιβιωσης παρατηρηθηκες και σε ασθενεις με χαμηλο κινδυνο κακρινου
        • Το πλεονεκτημα επιβιωση περιοριζεται μονο σε ασθενεις <65 ετη
    • Ποια είναι η θεση της ριζικης προστατεκτομης σε ασθενεις με T1a-bσταδιο
      • Σε παλαιοτερες (προ PSA) μελετες φαινεται ότι
        • Σε ασθενης σε αυτό το σταδιο η 10ετης θνητοτητα από καρκινο προστατη είναι 26%
        • Σε σταδιο Τα ενώ ο κινδυνος για εξελιξη της νοσου στα πρωτα 5 χρονια είναι χαμηλος (περιπου 5%) μεγαλωνει και φτανει στο 50% μετα από 10 χρονια
        • Σε σταδιο Τβ ο κινδυνο εξελιξης είναι υπαρκτος από την αρχη
          • Με βαση αυτές τις μελετες ριζικη προστατεκτομη συστηνετο για ασθενης με >10 χρονια προσδοκιμο
        • Σε πιο συγχρονες μελετες φανεται ότι σε ασθενεις με σταδιο Τ1α-β και υποβαλετο σε ριζικη προστατεκτομη
          • Παραγοντες κινδυνου για υπολειπομενο ογκο στην ριζικη προστατεκτομη είναι το PSAπριν και μετα το χειρουργειο για BPHκαι το Gleasonscoreστο χειρουργειο για BPH
          • Παραγοντες κινδυνου για βιοχημικη υποτροπη είναιPSAπρο και μετα χειρουργειο BPHκαι GleasonscoreΣτο χειρουργειο για BPH
        • Προτεινεται η ληψη βιοψιων για καλυτερη εκτιμησηtumorgradeκαι για να εκτιμηθει καλυτερα η περιφερικη χωνη
        • Γενικως η ριζικη προστατεκτομη μετα από TURPείναι πολύ δυσκολη εγχειρηση
    • Ποια είναι η θεση της ριζικης προστατεκτομης σε ασθενεις με σταδιο T1ckaiT2a
      • Είναι χαρακτηριστικο ότι η EAUσυστηνει να πηλροφορηθουν οι ασθενεις για τα αποτελεσματα μελετης που συγκρινει ριζικη προστατεκτομη με παρακολουθηση και δειχνει ότι η ριζικη προστατεκτομη σχετιζεται με μειωμενη θνητοτητα και κινδυνο μεταστασης σε ανδρες <65 χρονων χωρις όμως επιπλεον πλεονεκτημα στα 10 η παραπανω χρονια μετα το χειρουργειο
      • Ουσιαστικα αποτελει ενδειξη μιας που
        • Τ1c à
          • Κλινικως μη σημαντικη νοσο μονο 11-16%
          • Το 30% θα είναι τοπικα εκτεταμενη νοσο
        • Τ2
          • 35-55% θα εξελιχθει η νοσος στα 5 χρονια αν μεινει χωρις θεραπεια
    • Ποια είναι η θεση της ριζικης προστατεκτομης σε ασθενεις με cT2b-T2c/GS7/PSA10-20?
      • Σαφως αποτελει ενδειξη για ριζικη προστατεκτομη αν προσδοκιμο >10 χρονια
      • Αν κινδυνος για λεμφαδενικες μεταστασεις >7% τοτε εχει θεση η εκτεταμενη λεμφαδενεκοτμη. Περιορισμενη λεμφαδενεκτομη δεν εχει πλεον θεση γιατι χανει μισες λεμφαδενικες μεταστασεις
      • Κλινικη δοκιμη συγκρινει προστατεκτομη με παρακολουθηση σε ασθενης Τ2àσημαντικα μειωση ειδικης νοσου θνητοτητας
        • Untreated T2: 70% will progress in 6-10 years
      • Ποιοιείναιοιhigh risk prostate cancer
        • T3a, PSA >20, gleason score 8-10
    • Εχει θεση η ριζικη προστατεκτομη σε highriskαυτους τυς ασθενεις?
      • Οι ασθενεις αυτοι ως επι το πλειστον εχουν μεγαλο κινδυνο βιοχημικης υποτροπης, μεταστατικης εξελιξης, αναγκη 2ηςθεραπειας και θανατου από καρκινο του προστατου. Παρ όλα αυτά ΟΧΙ ΟΛΟΙ οι ασθενεις εχουν κακη προγνωση μετα από ριζικη προστατεκτομη. Για τον λογο αυτό η αντιμετωπιση των ασθενων αυτων ακομα αποτελει αντικειμενο προβληματισμου και για αυτό πρεπει να γινεται πιο εξατομικευμενα. Είναι παντως βασικο να θυμομαστε ότι σε ολους τους highriskασθενεις θα πρεπει να γινεται εκτεταμενη λεμφαδεεκτομη γιατι υπαρχει κινδυνος 15-40% για λεμφαδενικες μεταστασεις. Βασικο ότι περιορισμενη λεμφαδενεκτομη δεν εχει πια θεση μιας που χανει τις μισες περιπτωσεις
        • cΤ3
          • Αν και παλαιοτερες μελετες δεν συνιστουσαν την ριζικη προστατεκτομη σε ασθενεις με κλινικα τοπικα προσωρημενη νοσο εν τουτοις σημερα εχει αρχισει να ξαναερχεται στην επιφανεια η ΡΠ ως τροπος αντιμετωπισης αυτων των ασθενων.
          • Δεν εχει αποδειτει ότι συνδυασμος ακτινο-ορμονο είναι ανωτερη της ριζικης προσστατεκτομης
          • Κινδυνος υπερσταδιοποιησης 13-27%
          • Specimen confined pT3 μεpT2εχουνομοιαβιοχμικακαικλινικαprogression free susrvival
          • Οπωσδηποτε μεγαλος κινδυνος για θετικα χειρουργικα ορια 33-66% και θετικους λεμφαδενες (7-49%)
          • Περιπου 56-78% των ασθενων θα απαιτησει συμπληρωματικη θεραπεια
          • Παρ όλα αυτά εχουν περιγραφει πολύ καλα 10-15 συνολικη επιβιωση ενώ και τα αποτελεσματα είναι καλυτερα από αυτά της ακτινοθεραπειας και παρομοια με αυτά του συνδυασμου ακτνο-ορμονο
          • Εκγρατεις οι περισσοτεροι ενώ και ψηλα ποσοστα στητικης λειτουργιας αλλα χρειαζεται μεγαλη εμπειρια
        • Higf grade ggleason 8-10
          • Και παλι η χειρουργικη προστατεκτομη φαινεται να εχει σημαντικο ρολο σε αυτους τους ασθενεις:
          • Organconfineddisease26-31% και σε αυτους τους ασθενεις η προγνωση είναι πολύ καλη
            • 30% υπερσταδιοποιηση (gleaseon8 onbiopsyis7 onsurgery) με σαφως καλυτερη προγνωση
          • PSA>20
            • Και παλι υπαρχει λογοσς για χειρουργειο
              • 50% βιοχημικη υποτροπη στα 5 χρονια μετα προστατεκτομη
              • Προσφατημελετηαναφερειθεαματικααποτελεσματαμεmultimodal approach in men with >50 and >100 with 10 years survival rates  83% for PSA 50-100 and 74% for PSA 50-99
    • Ποιοιείναιοιvery high risk prostate cancer>
        • cT3b-T4 N0 or any T, N1
        • εχει θεση σε αυτους τους ασθενης η ριζικη προστατεκτομη?
          • Ναι . σε
            • cT3b-T4 N0
              • προσφατη μελετη εδειξε ότι ασθενεις με κλινικα Τ4 σταδιο που υπεβληθησαν σε ριζικη προστατεκτομη ειχαν καλυτερη επιβιωση από αυτους που ακολουθησαν μονο ορμονοθεραπεια ή μονο ακτινοβολια και παρομοια με αυτους που ακολουθησαν ακτινο και ορμονο
              • μελετη συγκρισης ριζικης προστατεκτομης σε ασθενης με Τ4 με τοπικη εντομιπσμενο εδειξε ότι ειχαν παρομοια νοσηροτητα με τξειρεση την αναγκη για μεταγγιση, χειρουργικο χρονο, λεμφοκηλη
              • γενικως λοιπον θεωρειται ότι αν δεν υπαρχει σιηθηση στο πθυελικο τοιχωμα ή του σφιγκτηρα , η ριζικη προστατεκτομη μπορει να είναι ένα από τα αρχικα βηματα
            • Ν1
              • Γενικοτερα από παντα υπηρχε η αρχη ότι σε ασθενεις με θετικους λεμφαδενες η χειρουργικη θεραπεια δεν εχει νοηα μια που σχεδον ολοι θα αναπτυξουν συστηματικη νοσο
              • Παρ όλα αυτά μελετη εδειξε ότι ριζικη προστατεκτομη με πρωιμη ορμονοθεραπεθα ππετυχαινει 10ετη CSSof80%
              • Άλλη ενδιαφερων μελετη εδειξε ότι σαφεστατα καλυτερη OSSandOSσε ασθενεις με θετικους λεμφαδενες που συνεχισαν το χειρουργειο σε σχεση με αυτους στους οποιους το χειρουργειο διακοπηκελογω λεμφαδενικων μεταστασεων. Για τον λογο αυτό μαλλον τιθεται σε αμφισβητηση η πρακτικη να διακοπτεται το χψειρουργειο αν λεμφαδενες θετικοι σε frozenbiopsy
              • Άλλο σημαντικο ζητημα είναι αν πρεπει να δινεται πρωιμα ορμονοθεραπεια ή όταν γινει εξελιξη της νοσου. Είναι ενδιαφερων ότι οι αρχικες μελετες που εδειναν ενθαρυντητικα αποτελεσματα για πρωιμη ορμονοθεραπεια αφορουσαν ασθενεις οι οποιοι ειχαν μεγαλες λεμφαδενικες μεταστασεις κατι που σπανια βλεπουμε σημετα
    • Γενικες αρχες ριζικης προστατεκτομης σε υψηλου κινδυνου τοπικη οσο
        • Ναι εχει θεση η ριζικη προστατεκτομη
        • Αν αρνητικα παθολογικα χαρακτηριστικα (εξωκαψικη οσο, διηθηση σπερματοδοχων κυστεων, θετικα χειρουργικα ορια) àεπικουρικη ακτινοθεραπεια
        • Αν μεταστατικοι λεμφαδενεςàπρωιμη ορμονοθεραπεια
    • Λεμφαδενεκτομη
      • Ακομα δεν υπαρχει συμφωνια για το ποτε πρεπει να εκτελειται και την εκταση της
      • Πολλοι βασιζονται σε νομογραματα. Ετσι φαινεται ότι ασθενεις Lowriskεχουν <7% πιθανοτητες για λεμφαενικη μετασταση και σε αυτους δεν θα πρεπει να εκτελειται λεμφαδενεκτομη. Ενώ αν gleason>/=7 οι πιθανττηες είναι 25%. Ετσι σε intermediateθα πρεπει να εκτελειται με βαση τα νομογραμματα ενώ οι στους –high riskpatientsθα πρεπει παντε να εκτελειται εκτεταμενη λεμφαδενεκτομη
    • Τι περιλαμβανει η εκτεταμενη λεμφαδενεκτομη/
      • Λεμφαδενες που βρισκονται πανω από τους εξω λαγονιους αρτηρια και φλεβα
      • Λεμφαδενες στο θυροειδικο τρημα κεφαλικως και ουριαιως του θυρεοειδικου νευρου
      • Λεφαδενες εσω και εξω από την εσω λαγονιο αρτηρια
      • Τουλαχιστον 20 λεμφαδενες θα πρεπει να εκταμουν
    • Ποιος είναι ο σκοπος της λεμφαδενεκτομης
      • Αρχικα είναι για ακριβεστερη σταδιοποιηση και προγνωση. Βασισμενοι σε αυτό θα αποφασιστει η αναγκη για περαιτερω θεραπεια (ορμονοθεραπεια)
      • Υπαρχει και θεραπευτικος ρολος στην λεμφαδενεκτομη όπως φαινεται από μελετη στην οποια προκυπτει ότι ασθενεις που υπεβληθησαν σα αφαιρεης οτυλαχιστον 4 (όταν μονο θετικοι) ή 10 (θετικοι και αρνητικοι) η 10 λεμφαδενων είχαν καλυτερη προγνωση από αυτους στους οποιους δεν εγινε εκτομη.
    • Ποιες είναι οι επιπλοκες της λεμφαδενεκτομης?
      • Η εκτεταμενη λεμφαδενεκτομη εχει σιγουρα μεγαλυτερη νοσηροτητα από την περιορισμενη και περιλαμβανει κυριως
        • Λεμφοκηλη
        • Λεμφοιδημα
          • Εν τω βαθει φλεβοθρομβωση
          • Πνευμονικη επμβολη
    • Επικουρικη και νεοεπικουρικη Ορμονοθεραπεια
      • Ποιος είναι ο ρολος της ορμονοθεραπεια ως νεοεπικουρικη αγωγη πριν τη ριζικη προστατεκτομη?
        • Από τα αποτελεσματα προσφατης reviewandmetaanalysisπροκυπτει ότι η νεοεπικουρικη θεραπεια ενώ προσφερει σημαντικη μειωση στα ποσοστα nonorganconfineddisease, θετικων χειρουργικων οριων και λεμφαδενικων μεταστασεων εντουτοις δεν υπαρχει αποτελεσμα σε κλινικως σημαντικες παραμετορυς όπως συνολικη επιβιωση, επιβιωση ειδικη της νοσου ή διαστημα ελευθερο βιοχημικης υποτροπης.Με βαση αυτά τα αποτελεσματα η νεοεπικουρικη θεραπεια όχι μονο δεν συστηνεται αλλα εππισης τιθονται προβληματισμοι σχετικα με την χρηση αυτων των surrogateδεικτων ως validsurrogatesforclinicallyrelevantoutcomes
    • Ποιος είναι ο ρολος της ορμονοθεραπειας ως επικουρικη θεραπεια μετα ΡΠ?
      • earlyprostatecancertrialistgroup(2005)
        • Bicalutamide + standard care in localized and locally advanced
        • Follow up 7.2 years
        • Στατιστικωςσημαντικηαυξηςσητηςobjective progression free survival –only in the locally advanced group
        • No statistically significant in OS –localized + locally advanced
  • πληροφορίες για την ακτινοθεραπεία στον καρκίνου του προστάτη

    • Ποια είναι η θερωρηση του NIH of 1988 σχετικα με την συγκριση ριζικης προστατεκτομης και ακτινοθεραπειας ?
      • Ότι παρουσιαζεουν την ιδια επιβιωση και η EBRTπροσφερει την ιδια ποιοτητα ζωης
    • Ποια είναι η δοσολογια που προτιμαται και σε ποιες μελετες βασιζεται
      • Σε low risk patients
        • Minimumdose>74  Gy
      • Σεintermediate risk (T2b -10-20, Gleason score 7)
        • Dose escalation oup to 78-80 Gy
      • High risk (>T2c/ Gleason score>7/PSA>20)
        • High radiation dose + short term androgen deprivation therapy
        • Βεβαια πρεπει να θυμομαστε ότι τα αποτελεσματα από EORTC-22961 μελετη εδειξαν ότι σε ασθενεις υψηλου κινδυνουàορμονοθεραπεια 36 μηνων εχει καλυτερα αποτελεσματα από ακτινοβολια και ορμονοθεραπεια
    • Εχει νοημα η προφυλακτικη ακτινοβολια των πυελικων λεμφαδενων σε ασθενεις με υψηλου κινδυνου καρκινο του προστατη?
      • δεν εχει νοημα και αυτό βασιζεται κυριως σε 2 μελετες:RTOG7706 andGETUG-01 trial
      • από την άλλη φαινεται να εχει νοημα η πυελικη λεμφαδενεκτομη για την επιλογη των ασθενων που θα επωφελουταν από ακτινοθεραπεια πυελουàπιο συγκεκριμενα όχι ακτινοθεραπεια πυελου σε pN0 ασθενεις και ακτινοθεραπεια πυελου+ ορμονοθεραπεια σε pN1
      • προσεξελοι[ον ότι λεει για προ
        • οιαείναιηδιαφοραμεταξproton beam radiothearoay and photon bean radiotherapy
      • 1) τα protonΣε αντιθεση με τα photonαποθηκευουν ολη την ακτινοβοληθεν δοση στο τελος της πορεια των σωματιδιων στον ιστο σε αντιθεση τε τα photonπου τα αποθηκευουν σε ολη την πορεια. Για τον λογο αυτό τα protonείναι πολύ καλυτερα
      • 2) Τα Protonχαρακτηριζονται από μια αποτομη πτωση της ακτινοβολιας περα από την θεση αποθηκευσης, προφυλασοντας ετσι τους γειτονικους ιστους πισω από το κριτικο σημειο, σε αντιθεση με τα photonπου συνεχιζουν να αποθηκευουν ενεργεια μεχρι να βγουν από το σωμα (χαρακτηριζονται μαλιστα και από exitdose)
      • 3) από την άλλη φαινεται ότι τα protonsείναι λιγοτερο επιρεπη σε ανατομικες μεταβολες (όπως bladderfillingetc) και επισης χαρακτηριζονται από καλυτερα βιολογικα αποτελεσματα(higherDNAdamagedose-for-dose)
        • Παρολααυτάδενυπαρχειrandomized study comparing photon versus proton
      • Ποιες είναι οι ενδειξεις για βραχυθεραπεια (δεν μπορει να είναι σταδιο cT1bγιατι η TURPείναι αντενδειξη
    • Γιατι συμπεριλαμβανονται το μεγεθος του προστατη και το IPSSΣτις ενδειξεις
      • Γιατι είναι χαρακτηριστικη επιπλοκη της βραχυθεραπειας η επισχεση ουρων και συμβαινει στο1.5-22% ενώ η ακρατεια συμβαινει στο 0-19%
      • Analogaμε τα προ βραχυθεραπειας συμπτωματαàχρονια συμπτωματολογια του ουροποιητικου μπορει να αναπτυχθει στο 20% των περιπτωσεων ενώ οι προβραχυεθεραπειας TURPαυξανει τον κινδυνο ακρατειας και νοσηροτητας εκ του ουροποιητικου
    • Εχει νοημα η προφυλακτικη χορηγηση α blockersγια την μειωση των περιπτωσεων επισχεσης ουρων?
      • Όχι με βαση τα αποτελεσματα μικρης τυχαιοποιημενης μελετης
    • Ποια είναι η δοση που προτιμαται στην βραχυθεραπεια
      • >140 Gyόπως αποδεικνυεται από τυχαιοποιημενη μελετη
    • Εχει νοημα η επικουρικη ή η νέο-επικουρικη ορμονοθεραπεια σε συνδυασμο με βραχυθεραπεια
      • Όχι
    • Ποιο είναι το στοιχειο που προτιμαται και σε ποιες δοσολογιςα ζτην βραχυθεραπεια
      • Τοiodine 125 at 160GY and the palladium 103 at 120 Gy
    • Εχει θεση η βραχυθεραπεια σε μεσαιου-υψηλου κινδυνου ασθενης
      • Ναι όταν χρησιμοποιειται μαζι μετ συμπληρωματικηexternalirradiationorneoadjuvanthormonaltreatment
      • Δεν εχει ξεκαθαριστει η δοση της συμπληρωματικηςEBRT– μελετη μεταξυ 20 και 44 GYδεν εδειξε διαφορες
    • Ποια είναι η αποτελεσματικοτητα της βραχυθεραπειας σε σχεση με την EBRT?
      • Retrospectiveanalysisofbrachytherayintermsofbiochemicaldiseasefreesurvivalαναφερει ποσοστα 85.8%-80.4%-67.8% για ασθενεις χαμηλου-μεσαιου και υψηλου κινδυνου μετα 9 χρονια followup
      • Φαινεται τοτι η βραχυθεραπεια εχει μεγαλυτερα ποσοστα στυτικης δυσλειτουργια (86 εναντι 34%)
      • Τυχαιοποιημενη μελετη EBRTversusEBRT+ βραχυθεραπεια
        • συνδυασμος καλυτερα αποτελεσματα οσο αφορα % βιοχημικης υποτροπηυς και καλυτερη ποιοτητα ζωης ειδικη του προστατη
        • προβλημα της μελετης τα υψηλα ποσοστα πρωιμης βιοχημικης υποτροπης στο EBRTgroup
      • σε μελετη Clevelandandmemorialsloanketteringφαινεται ότι σε Τ1-2 ασθενεις παρουσιαζονται παρομοια αποτελεσματα ακτινοθεραπειας-βραχυθεραπειας-χειρουργειου
    • εχει θεση η ακτινοθεραπεια σε ασθενεις που υπεβληθησαν ριζικη προστατεκτομη
      • ασθενεις pT3 εχουν αυξημενο κινδυνο τοπικης υποτροπης (30% πιθανοτητες) με τους ακολουθους παραγοντες κινδυνου : PSA-Gleasonscore-Positivesurgicalmargins. Υπαρχουν 2 δυνατοτητες : a) αμεση ακτινοβολια στην προστατικη κοιτη μετα την ανακτηση ουροποιητικης λειτουργιας και β) ακτινοβολια σωτηριας οτα οτ PSA>0.5. Taαποτελεσματα 3 τυχαιοποιημενων κλινικων δοκιμων καταληγουν ότι η ακτινοθεραπεια σε pT3  ασθενεις είναι πολύ αποτελεσματικη kaiπροσφερει δυνατοτηα θεραπειας σε ασθενεις μετα ΡΠ που παρουσιαζουν αυξηση του PSA. Πιο συγκεκριμενα
        • Η EORTCstudy22911
          • συγκρινε αμεση μετεγχειρητικη ακτινοβολια (60Gy) με ακτινοβολια (70Gy) μονο μετα αναπτυξη τοπικης υποτροπης τοσο σε pT2R1 όσο και σε pT3R1
          • η αμεση μετεγχειρητικη ακτινοβολια βελιτωσε 5 εητη ψλινικη η βιολογικη επιβιωσηαπό 72 σε 52% με το μεγαλυτερο οφελος (30%) σε ασθενης με θετικα χειρουργικα ορια ενώ η ακτινοβλια ηταν καλα ανεκτη
          • προβληματισμος γιατι η μελετη ακομα δεν εχει δειξιε βελτιωση στο διαστημα ελευθερο μεταστασης και στην επιβιωση ειδικη του καρκινου
        • ΑPO trial (96-02)
          • Περιλαμβανε pT3 ασθενεις μετα που φταναν σε μη ανιχνευσιμο PSAμετα RP(<0.1)
          • Ομαδα ακτινοβολιας παρουσιασε σημαντικη βελτιωση στο διαστημα ελευθερο βιοχημικης υποτροπηςαπό 72 σε 54
        • SWOG 8794 trial
          • pT3 ασθενεις σε ακτινοβολια η όχι
          • βελτιωση ελευθερης μεταστασης επιβιωσηςαπό 61 σε 71και συνολικ 10ετης επιβιωση από 66 σε 74
        • γενικοτερα Περισσοτερο από το 60% των ασθενων στους οποιους το PSA αυξανει περισσοτερο από 0.5 θα ξαναποκτησουν PSAμη ανιχνευσιμο.
        • Είναι υπο μελετη στο UKMRCRADICALS
          •  
    • Ασθενεις που υποβαλλονται σε μετεγχειρητικη ακτινοθεραπεια , πρεπει να λαβουν και ορμονοθεραπεια?
        • In high-risk patients who opt for postoperative radiotherapy, it is uncertain whether they also should receive adjuvant hormone therapy.
        • Clinical trials are under way to answer this question. The only disadvantages of adding hormone therapy in this setting are the expense and associated side effects of the hormone therapy. In patients with lymph node metastases, a prospective, randomized trial has demonstrated significantly improved survival in those treated with early androgen deprivation therapy
    • Ποια είναι η θεση της ακτινοθεραπιεας σε τοπικα προχωρημενο καρκινο (Τ3-Τ4)?
      • Η ακτινοθεραπεια από μονη της σε τοπικα προχωρημενο κακρινο δεν εχει αποτελεσματα παρα μονο αν χρησιμοποιηθει σε συνδυασμο με ορμονοθεραπεια. Ο σκοπος της ορμονοθεραπειας είναι διπλος
        • Μειωση του κινδυνου απομακρυσμενων μεταστασεων με την δυνατοτηα να Sterilizationμικρομεταστασεων που υπαρχουν την στιγμη της διαγνωσης
        • Μειωση του κινδυνου με sterilizationand/orlocalrecurrenceως πηγη δευτεροπαθωβν μεταστασεων διαμεσου της αποπτωησς επαγωμενης από την ακτινοβολια
      • Τα αποτελεσματα διαφορων μελετων συγκλεινουν ότι η συνολικη επιβιωση βελτιωνεται σημαντικα με την ταυτοχρονη και την επικουρικη ορμονοθεραπεια διαρκειας 3 ετων
    • Εχει θεση η ακτινοθεραπεια στους ασθνεης με λεμφαδενικες μεταστασεις (veryhighrisk–pN1?)
      • Ναι όπως φανερωνει η μελετη RTOG85-31
      • Συγκριση ασθενων με πυελικη ακτινοβολια και αμεση ορμονοθεραπεια με ασθενεις με ακτινοβολια και ορμονοθεραπιεα μονο στην υποτροπη. Οι πρωτοι εχχιεαν ακλυτερη επιβιωση
      • Ετσι σε ασθενεις με λεμφαδενικες μεταστασεις που είναι <80 χρονων και εχουν WHOperformancestatus0-1 είναι υποψηφιοι για ακτινοθεραπεια και μακροχρονη ορμονοθεραπεια
  • πληροφορίες για την ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του προστάτη

    • Ποιες είναι οι πηγες της τεστοστερονης και πως ελεγχεται η παραγωγή της?
      • Η τεστοστερονη προερχεται από τους ορχεις (90%) και από τα επινεφρίδια (10%)
      • Στουςορχεις η τεστοστερονη παραγεται από τα κυτταρα του Leydig. Η παραγωγη αυτή ελεγχεται από την LHπου παραγεται από την προσθια υποφυση η οποια με την σειρα της ελέγχεται από την LHRHη οποια παραγεται από τον υποθαλαμο και καθοριχει την παραγωγή FSHandLH(από την προσθια υποφυση).
      • Η τεστοστερονη εισερχειται στα προστατικα κυτταρα κα αφου μετατραπει σε διυδροτεστοστερονη (10 φορες πιο ενεργητικη) συνδεεται με τους πυρηνικους υποδοχεις που καθοριζουν και την δραση της
      • Στην περιφερεια η τεστοστερονη μετατρεπεται σε οιστρογονα από το ενζυμο αρωματαση. Τα οιστρογονα με την κυκλοφορουμενη τεστοστερονη ασκουν αρνητικο feebackστην υποθαλαμικη εκκριση LHRH
    • Πως ανακαλυφθηκε ο ρολος της τεστοστερονης στον καρκινο του προστατη?
      • Από την μελετη των HugginsandHodgesτο 1941 που απεδειξαν ότι η η acidphospataseστον ορο ασθενων με μεταστατικο προστατικο καρκινο αυξανεται με την εγχυση ανδοργονων και μειωνεται με τον ευνουχισμο ή την χορήγηση οιστρογόνων
    • Τι προκαλει η ελλειψη ανδρογονων στα προστατικα κυτταρα?
      • Αν τα προστατικα κθυττταρα δεν δεχονται androgenicstimulationbytestosteroneτοτε οδηγουνται σε αποπτωση (προγραμματισμενος κυτταρικος θανατος).
    • Πως μπορει να επιτευχθει η θεραπεια αποστερησης ανδρογονων?
      • 1) μειω΄νοντας την παραγωγή τεστοστερόνης (ευνουχισμός). Αυτό μπορεί να γίνει είτε χειρουργικά (ορχεκτομή-χειρουργικος ευνουχισμός) είτε φαρμακευτικά (φαρμακευτικος ευνουχισμος : LHRHανάλογα – LHRHανταγονιστές-oistrogona)
      • 2) μειώνοντας την δράση της τεστοστερόνης στα όργανα στόχος (όπως ο προστάτης) μέσω αντι-ανδρογόνων
        • Είναι σαφή η μεγάλη διαφορά μεταξύ των 2 τρόπων. Η πρώτη θεραπεία έχει ως αποτέλεσμα τον ευνουχισμό –δηλαδή την μείωση (μηδενισμό) της τεστοστερόνης ενώ η 2ηθεραπεία δεν προκαλεί ευνουχισμό (μάλλον πολλές φορές παρουσιάζεται αύξηση της τεστοστερόνης). Επιπλέον με τον 2οτρόπο επιτυγχάνεται και η μείωση-αναστολή της δράσης των ανδρογόνων προερχόμενα από τα επινεφρίδια
        • Είναι δυνατόν οι 2 τρόποι να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα (Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός). Σκοπός της θεραπείας αυτής είναι η αναστολή και της δράσης της επινεφριδιακής τεστοστερόνης
    • Ποιες είναι οι παρενεργειες της θεραπειας αποστερησης ανδρογονων
      • 1) οστεοπορωση
        • Τεστοστερονη ενεργο ρολο στην διατηρηση της οστικης μαζας γιατι ενεργοποιει τους οστεοβλαστες και καταστελλει οστεοκλαστες
        • Ηδη η μεταστατιη νοσο από μονη της μειωνει την οστικη μαζα ακομα πριν την εναρξη ορμονοθεραπεια η οποια πιθανον να οφειλεται στην μειωμενaεπιπεδα VitDκαι ασβεστιου ορου (πολυπαραγοντικης αιτιολογίας)
        • Απωλεια οστικης μαζας είναι μεγαλυτερη στον 1οχρονο και αυξανεται με την παροδο του χρονου
        • Οστεοπορωση και οστεοπενια οδηγει σε αυξηση κινδυνου κααγματων
        • Αυξηση κινδυνου καταγματων στο 45%
        •  
      • 2) hot flashes
        • Παρουσιαζεται στο 80% των ασθενων-πιο συχνη παρενεργεια
        • Εμφανίζεται συνηθως 3 μηνες μετα έναρξη ορμονοθεραπειας
        • Θεραπεια
          • Ορμονοθεραπεια
            • Ρυθμιστες οιστρογονικων υποδοχέων ή οιστρογόνα seχαμηλες δόσεις (DES5-1 mg): αυξηση καρδιαγγειακου κινδυνος
            • Θεραπειαβασισμένηστηνprogesterone (megestrol acetate or CPA): efficacy in 80% of patients
          • Αντικαταθλιτπτικα
            • Venlafaxine (non selective noradrenalin and serotonin reuptake inhibitor) (mainly in breast cancer patients) and sertraline (serotonine reuptake inhibitor)
      • 3) Σεξουαλικη δυσλειτοργια
        • Αφορα τοσο την μειωση της libido(σε μεγαλυτερο ποσοστο-μονο 5% διατηρουν ε[ιθυμια) αλλα και την στυτικη λειτουργια (μονο 15-20% διατηρουν στυση ικανη για σεξουαλικη επαφη)
        • Η θεραπεια δυσκολη ως αδυνατη και αφορα κλασικους τροπους με PDE5kaiintracavernosalinjection
        • Δεν αποτελει μεγαλο προβλημα για τους περισσοτερους ασθενεις
      • 4) μεταβολες πνευματικης λειτοργιας
      • 5) μεταβολές σωματότυπο
        • Παχυσαρκία
        • Συμβαινει κυριως τον 1οχρονο θεραπειας
        •  
      • 6) γυναικομαστια
      • 7) αναιμία
      • 8) μεταβολικό σύνδρομο
      • 9) σακχαρώδης διαβήτης
      • 10) καρδιοαγγειακές παθήσεις
      • 11) μεταβολές λιπιδαιμικό προφίλ
    • Πως ορίζεται η κατάσταση ευνουχισμού-σε ποια επιπεδα τεστοστερόνης
      • Πρέπει να τονίσουμε ότι ο χειρουργικός ευνουχισμος ακόμα παραμένει το goldstandardτης θεραπείας αποστέρησης ανδρογόνων και αποτελεί το μέτρο σύγκρισης για όλες τις θεραπείες.
      • ¨οσο αφορά τα επιπεδα ευνουχισμού υπάρχει μια σημαντική εξέλιξη. Παλαιότερα θεωρείτο η τιμή <50 ng/dLόταν οι τρόποι μέτρησης της τεστοστερόνης παρουσίαζαν σημαντικά προβλήματα. Σ¨ημερα με τις σύγχρονες μεθόδους (chemiluminescenttechnology) παρατηρήθεικε ότι τα επίπεδα τεστοστερόνης μετά από χειρουργικό ευνουχισμό πέφτουν κάτω από 15 ng/dl.  Για τον λογο αυτό πλεον θεωρειται ότι επίπεδα ευνουχισμού θα πρέπει να θεωρούνται τιμές <20 ng/dl
        • Aυτη η παρατηρηση μπορει να εχει καποια κλινικη σημασια στον σχεδιασμο των κλινικων μελετων. Για παραδειγμα πιστευεται ότι ασθενης υπο LHRHπου φτανει επιπεδα <20 δεν πρεπει να λαμβανει αντιανδρογονα, όπως θα επρεπε εάν ο ασθενης υπο LHRHφτανει τιμες 20-50
      • ΟΡΧΕΚΤΟΜΗ
      • Ποσο χρονο απαιτειται για να φτάσουμε επίπεδα ευνουζιμού μετά από ορχεκτομή?
        • < 12 ώρες
      • Ποια είναι τα μεγαλύτερα μειονεκτήματα της αμφοτερόπλευρης ορχεκτομής σε σχε΄ση με τις μεθόδους φαρμακευτικού ευνουχισμού?
        • Αρνητικη ψυχολογική επίδραση (μείωση του ανδρισμού)
        • Όχι δυνατότητα διακοπτόμενης θεραπείας
      • Εχει δοιαφορα μεταξυ ολικης και υποκαψικης ορχεκτομής
        • Υπαρχψει μια σκανδιναβική μελέτη που αναφέρει ότι δεν υπαρχει διαφορα στα επιπεδα τεστοστερόνης αλλα υπάρχει μεγαλυτερο ποσοστο επιπλοκών (φλεγμονη, αιματώματα) στους ασθενείς με ολική ορχεκτομή (Roosen)
    • ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ
      • Ποιος είναι ο μηχανισμος δρασης των οιστρογονων?
        • 1) καταστολη της LHRHεκκρισης (και αρα ευνουχισμος)
        • 2)αναστελλει δραση ανδρογονων
        • 3) αμεση καταστολη των κυτταρων του LEydig
        • 4)αμεση κυτοτοξικοτητα του προστατικου επιθηλιου (από invitroμονο μελετες)
      • Ποιοι είναι το ποιο συχνα χορηγουμενο οιστρογονο και ποιοι οι προβληματισμοι σχετικα με την χρηση του>
        • Το πιο συχνα χορηγουμενο αποτελεσετο diethylstilboestrol(DES)
        • Στις αρχικες μελετες η δοσολογια του ητα 5mg/day. Αυτή όμως η δοση συνδυαστηκε με μεγαλη καρδιοαγγειακη νοσηροτητα και θνητοτητα λογω των thrombogenicmetabolitesαπό το first-passhepaticmetabolism. Στην συνεχεια δοκιμαστηκαν οι δοσεις 3 τα οποια παρουσιασαν αποτελεσματικοτητα εφαμιλη της ορχεκτμης αλλα εξακολουθουσαν να παρουσιαζουν μεγαλα πσοστα καρδιοαγγειακων συμβαματων (σημαντικος μεγαλυτερα από την χειρουργικο ευνουχισμο).
          • Βεβαια πρεπει να τονιστει ότι διαφορες μελετες στις οποιες χορηγηθηκαν 1 mgΔΕΣ παρατηρηθηκε ότι ο καρδιαγγειακος κινδυνος ήταν παρομοιος με άλλων ειδω ευνουχισμου και μαλιστα ανακαλυφθηκαν διαφοροι παραγοντες κινδουνου που αυξανουν το κιδυνο καρδιαγγειακων με την χρηση οιστορογονων όπως μεγαλη ηλικια >75, προυπαρχουσα καρδιαγγειακη νοσο. Αποτελεσμα είναι πολλοι να θεωρουν ότι τα οιστρογονοα στην δοση 1 δεν αυξανουν καρδιαγγειακο κιδυνο
      • Ποιοι τροποι εχουν μελετηθει για να μειωθει η καρδιοαγγειακος κινδυνος με την χρηση οιστρογονων?
        • Παρεντερικη χρηση
          • Με την μελετη του ScandinavianProstaticGroupd5 οπου τυχαιοποιηθηκαν 900 ανδρες με μεταστατικο καρκινο σε παρεντερικο οιστρογονθεραπεια εναντι αντιανδοργονων. Δεν υπηρχε διαφορα οσο αφορα την καρδιαγγη θνητοτητα αλλα υπηρχαν αυξημενα ισχεμικων επεισοδιων
        • Συνχορηγηση ασπιρινης ή αντιαιμοπεταλιακων
          • Στην μελετη του Klotzπαντως δεν φαινεται να υπαρχει μειωση του κινδυνου με την χορηγηση βαρφαρινης χαμηλη δοση
          • Γιατι λοιπον ξανα επικεντρωνεται το ενδιαφερον στα οιστρογονα?
          • Για 3 λογους
            • 1) γιατι πλεον με την μακροχρονη εμπειρια με την χρηση των LHRHαναλογων εχει αποδειχθει ότι η μακροχρονη χορηγηση τους προκαλει σημαντικες παρενεργειες (οστεοποτωση, μειωμενες  πνευματικες ικανοτητες, λκοπωση και vascularstiffness)  σε αντιθεση με τα οιστρογονα που φαινειται να μηνδημιοθυργουν προβληματα με οστεοπορωση και πευματικη λειτουργια
            • 2) γιατι υπηξαν κλινικες δοκιμες φασης ΙΙ που απεδειξαν ότι τα η χορηγηση οιστρογονων σε hormone-refractoryprostatecancerσυνοδευεται από μειωση του PSAστο 80% των περιπτωσεων
            • 3) γιατι ανακαλυφθηκε ότι ο οιστρογονικος υποδοχεας β ενδεχεται να παιζει σημαντικο ρολο στην καρκινογε
    • LHRH ΑΝΑΛΟΓΑ
      • Ποια είναι τα LHRHαναλογα και ποιος ο μηχανισμος δρασης τους?
        • Τα πιο συχνα χορηγουμενα ειαν τα μακρας διαρκειας συνθετικα αναλογα (goserelin, buserelin, leuprorelinandtriptorelin) με χορηγηση depotinjection1-2-3-6 μηνιαια χορηγηση
        • Δρουν με τον εξης μηχανισμοàη φυσιολογικη εκκριση FHandLHαπαιτει pulsatilestimulationfromLHRHαπο τον υποθάλαμο χρονια και σταθερη χορηγηση οδηγηε σε μειωση του αριθμου των υποδοχεων καιθως και σε μειωση της εκκρισης LHμε αποτελεσμα να μην εκκρινετα LHandFSHκαι αρα τεστοστερονης οδηγωντας ετσια σε επιπεδα ευνουχισμου
        • Είναι πολύ ενδιαφερον ότι υπαρχουν μονο 2 μελετες συγκρισης της φαρμακευτικης ευνουχισμου με χειρουργικο ευνουζχισμο . μαλιστα η μια από αυτή ειχα πολύ μεγαλο drop out rate ενώ η άλλη τελειωση πρωωρα.
        • Ετσι δεν εχουμε ισχυρες ενδείξεις ότι η είναι ισαξιες οι δυο θεραπειας. Μαλλον όμως οτο προβλημα το ξεπερναμε από τους ιδιους ασθενεις που προτιμανε την φαρμακευτικη ευνουχισμο
      • Ποιο είναι το προβλημα με τον μηχανισμο δραση τους και πως αντιμετωπιζεται
        • Το flareupphenomenon: όπως ειπαμε η αναστολη της εκκρισης τεστοστερονης με τα αναλογα LHRHβασιζεται στο downregulationτων LHRHΥποδοχεων που βρισκονται στην υποφυση . αυτό ομωςε για να συμβει απαιτει ένα χρονικο διαστημα περιπου 1 εβδομαδας. Κατά την διαρκεια της εβδομαδας αυτης λοιπον το LHRHαναλογο προκαλει αυξηση του LH(κατά 10 φορές) με αποτελεσμα την αυξηση (μεχρι και 2 φορες πανω) της τεστοστερονης. Αυτό οδηγει σε ένα κλινικο ξεσπασμα της νοσου (clinicalflare) το οποιο χαρακτηριζεται από οστικα αλγη, συμπιεση νωτιαιου μυελου, παθοογικα καταγματα, υποκυστικη αποφραξη, μεχρι και τον θανατο από υπερπηκτικοτητα λογω της ταχειας αυξησης του ογκου  . αυτό συμβαινει περιπου στο 10% των ασθενων (4-63%)
        • Για την προστασια από το φαινομενο αυτό η NationalComprehensiveCancerNetworkguidelinesσυστηνει να εχει προηγηθει ή να εέχει συγχορηγηθει αντιανδρογονο θεραπεια και να συνεχειστει η ταυτοχρονη χορηγησηγια τουλαχιστον 1 εβδομαδα σε ασθενεις με μεταστατικο καρκινο σε κινδυνο αναπτυξης flareхз. Η EAUàαντιανδρογονα την ιδα μερα και συνεχεια για 2 εβδομαδες μετα το LHRH
        • Βεβαια αξιζει να τονιστει ότι η προφυλαξη με αντιανδοργονα εχει αποτελεσει ένα δογμα την ουρολογια χωις να εχει δοκιμαστει με κλινικες μελετες. Είναι χαρακτηριστικη μια μελετη από τον Lueπου αποδεικνυει ότι η συχγορηγηση με αντιανδρογονα δεν μειωνει τα ποσοστα εμφανισης κλινικων εκδηλωσεων χαρακτηριστικων του flare. Επισης πρεπει να διευκρινιστει ότι άλλο το κλινικο ξεσπασμα και άλλο το βιοχημικο ξεσπασμα. Αυτό που μαλλον συμβαιενει είναι ότι πλεον με το PSAδεν συνανταμε τοσο μεγαλης εκτασης μεταστ;ατικη νοσο που να οδηγει σε αναπτυξη κλινικου ξεσπασματος με την χορηγηση των αγονιστων. Και αυτό μαλλον εηξγει γιατι το φαινομενο παορυσιαζεται κκυριως με γαλη μεταστατικη νοσο με οστικες μεταστασεις συμπτωματικοι
        • Bebaiaείναι εξαιρετικα σημαντικο να θυμομαστε ότι ασθενεις με συμπιεση νωτιαιου μυελυ θα πρεπι να ξεκινανε με αλλου ειδους θεραπεια αποστερηρσης ανδρογονων ΖΤΗΝ ΟΡΧΕΚΤΟΜΗ γιατι προκαλει πτωση της τεστοστερονης πολύ γρηγορα (12 ωρες)
      • Ποιο είναι το ποσοστο ευνουχισμου με την χορηγηση των LHRHanalogue
        • Ένα 10% δεν φτανει επιπεδα ευνουχισμου (20% αν θεωρηθουν επιπεδα ευνουχιεμου <20)
        • Αυτό αποδεινυεται από μελετη στο JUrolOefelein. Είναι για αυτόν τον λογο που πρεπει να ελεγχεται τα επιπεδα τεστοστερονης όταν χορηγειται LHRHαναλογο και αν χορηγειται η 3μηνιαια δοση ο ελεγχος θα πρεπει να γινεται μετα από 9- ημερες. Οσο αφορα ποοι είναι εκεινοι οι ασθενεις που δεν αγγιζουν επιπεδα ευνουχισμου δυσκολο να συμπαιρανει κανεις. Φαινεται όμως ότι παχυσαρκοι και νεωτερης ηλικιας ασθενεις εχουν μεγαλυτερες πιθανοτητα καθως και εκιενοι που τωρα ξεικνανε. Για τον λογο αυτό μαλλον η EAUσυστηνει ελεγχο τεστοστερονης σε ασθενεις υοπι ορμονοθεραπεια που παρουσιαζουν αυξηση ΠΣΑ. Τωρα αν υπαρχουν αιτιες όπως φαρμακα κα είναι αγνωστο όπως επισης είναι αγνωστο αν αυτό αποτελει αρνητικο προγνωστικο παραγοντα
          • Πρω αντιμετωπιζονται αυτοι οι ασθενειςς? Με ορχεκτομη και αν αρνουνται με συγορηγηση αντιανδρογονων 
    • LHRH ANTAGONISTS
      • Ποιοι είναι οι ανταγονιστες, πως δρουν και ποια είναι σημερα η θεση τους στην θεραπεια του καρκινου πτυ προστατη?
        • Οι LHRH ανταγονιστες είναι dogarelix(240 το πρωτο μηνα και 80 τους επομενους), andabarelix.
        • Συνδεονται competitiveστους LHRHυποδοχεις με αποτελεσμα να αποτρεπουν την stiulationαπό LHRHκαι τελικα την μειωση του LHàμειωση τεστοστερονης
        • Το μεγαλο πλεονεκτημα των ανταγονιστων είναι οιτ δεν παρουσιάζουν το flareφαινομενο
        • Μειονεκτημα είναι ότι δεν υπαρχει ακομα depotfomrulatoin(Που χαρακτηριζει την αργη αποδεσμευση και την παραμονη σταθερων επιπεδων για μεγαλο χρονικο διαστημα) με αποτελεσμα να απαιτειται μηνιαια δοση. Το άλλο μεγαλο μειονεκτημα είναι ότι εχουν παρατηρηθεια καποιες ισταμινο-παρενεργειες (histamine-mediatedsideeffects) Που θετουν σε κινδυνο ακομα και την ζωη των ασθενων
        • Το abarelixμολις προσφατα πηρε εγκριση από το FDAγια την αντιμετωπιση του μετασταστικου και συμπτωματικου καρκινου
        • Μελετη συγκρισης μεταξυ dogarelixandleuprolide(CrawfordJUrol2011) εδειξε  
          • Ενώ αρχικα φαινοταν ότι το ποσοστο των ασθενων που δεν παρουσιαζε βιοχημικη υποτροπη ηταν καλυτερο με το dogarelixη αλλαγη φαρμακου οδηγησε σε παρομοπια αποτελεσματα. Α
          • Αυτό όμως που ηταν ενδιαφερων με την μελετη ηταν ότι ασθενεις που λαμβανεν αναλογα όταν περασαν στην ομαδα των ανταγονιστων –dogarelix- τοτε η απαντηση τους βελιτωθηκε κατά πολυ
          • Ενδεχομενως σε αυτό το φαινομενο να εχει ρολο τηFSHπου μειωνεται με την dogarelix
    • ΑΝΤΙΑΝΔΡΟΓΟΝΑ
      • Ποιοι είναι και πως δρουν
        • Τα αντιανδρογονα είναι φαρμακα που μπλοκαρουν τους ανδογονικους υποδοχεις καιανταγωνιζονται με την τεστοστερονη και την διυδροτεστοστερονη στους σε επιπεδο ανδρογονικων υποδοχεων στον πυρηνα του προστατικου κυτταρου.
        • Χωριζονται σε στεροειδικους που είναι syntheticderivativesofhydroxyprogesterone(cyproteroneacetate,dihydrozyprogesteroneacetate,megestrolacetate) και μη στεροειδικους (flutamide,bicalutaide, nilutamide).
        • Αποτελεσμα της competitiveinhibitionείναι το κυτταρο να μην δεχεται το ερεθσμα από την τεστοστερονη και διυδροτεστοστερονη και να καταληγει σε προγραμματισμενο κυτταρικο θανατο δηλαδη αποπτωση.
        • Αυτή είναι η μονη δραση των μη στεροειδικων αντιανδοργονων και αρα είναι ξεκαθαρο ότι δεν προκαλει μειωση τεστοστερονης (ισα μαλλον που προκαλει και αυξηση) και ευνουχισμο. ΑΝτιθετως, τα στεροειδικα αντιανδρογονα εχουν και progestationalδραση και καταστελουν την εκκριση LHαπό την υποφυση προκαλωντας ετσι μειωση τεστοστερονης (ευνουχισμο)
    • Ποια είναι η κυρια δραση των στεροειδικων αντιανδρογονων και ποιες οι κυριοτερες ανεπιθυμητες ενεργειες
      • Τα στεροειδικα αντιανδρογονα εχουν τριπλη δραση
        • Μπλοκαρουν τους ανδρογονικους υποδοχεις
        • Εχουν progestationalδραση (μην ξεχναμε είναι derivatesofhydroxyprogesterone) και μπλοκαρουν την απελευθερωση LHandFSHαπό την υποφυση (μειωση τεστοστερονης()
        • Αναστελουν την λειτουργια επινεφριδιων
    • Οσο αφορα τις παρενεργειες μπορουν να διαχωριστουν σε
      • Φαρμακολογικες (π[ου σχετιζονται με την μειωση της τεστοστερονης-αρα πρεπει να είναι και οι υπολοιπες παρανεργειες της θεραπειας αποστερησης ανδρογονων)
        • Μειωση λιμπιντο
        • Στυτικη δυσλειτουργια
      • Μη φαρμακολογικες
        • Ηπατοτοξικοτητα
        • Καρδιοτοξικοτητα (4-40%)
    • Ποια είναι η θεραπευτικη δοση του ciproteroneacetate?
      • Δεν εχει υπαρξει ακομα μελετη dosefindingγια το φαρμακο και για ατυο η πιο αποτελεσματικη δοσολογια είναι αγνωστη
      • Επειδη εχει μεγαλης διαρκεια ημισεια ζωη χορηγειται σε δυο fractionateddoseof100mgeach
    • Meποια φαρμακα εχει ευγκριθει το ciproteroneacetateκαι τι εδειξαν αυτές οι μελετες
      • Ciproterone acetate vs goserelin (LHRH antagonist) or DES
        • θεραπεία με ciproterone acetate σχετίζεται με μικρότερη επιβίωση 
      • Ciproterone acetate vs nilutamide (non steroidal antiandrogen) (EORTC study)
        • καμμια διαφορά στην επιβίωση
    • Ποιο είναι το θεωρητικο ωφελος των μη στεροειδικων αντιαδρογονων
      • Τα μη στεροιδικα αντιανδρογονα δεν προκαλουν μειωση της τεστοστερονης και αρα αποφευγονται ολες εκεινες παρενεργειες που σχετιζονται με τον ευνουχισμο όπως decreasedbonedmineraldensity, fatigue, cognitivedysfunction. Lower libido
      • Βεβαια οι διαφορες φαρμακολογικες παρενεργειες likehotfluses, gynecomastia, breastpainπαραμενουν καθως επισης και μια σημαντικη ηπατοτοξικοτητα για την οποια πρεπει να γινεται ελεγχος ηπατικης λειτουργιας
    • Ποια δεδομενα εχουμε ως τωρα ειδικα για την nilutamide?
      • Βασικαδενυπαρχουνκλινικεςμελετεςσυγκρισηςnilutamide with other antiadrogen or with castration
      • Υπαρχει μια κλινικη μελετη που συγκρινει ορχεκτομη με nilutamideversusorchectomyaloneσε Μ1 ασθενεις και που εδειξε ωφελος με την δυγψορηγηση οδο σφορσα την ειδικη της νοσου επιβιωση
      • Επισης φαινεται να εχει καλα αποτελεσματα ως 2ηςγραμμης θεραπειας σε HRPC
      • Είναι χαρακτηριστικη η διαμεση πνευμονια ως παρενεργεια
    • τι είναι η  φλουταμιδη?
      • Μη στεροειδες αντιανδρογονο, προφαρμακο με χρονο ημισειας ζωης 5-6 ωρες και για αυτό απαιτει χορηγηση 3 φορες την ημερα, με καθημερινη δοση 750 mg
      • Αρχικες μελετες εδειναν διατηρηση σεξουαλικης λειτουργιας της ταξης 80% που όμως δεν επιβεβαιωθηκε με EORTCtrial

    ΠεριμενουμεSwedish trial –M1 PCa : flutamide versus CAB

    • Μη φαρμακολογικες παρενεργειες διαρροια και ηπατοτοξικοτητα
    • Ποια είναι η δοση της bicalutamide-ποια είναι ως σημερα η θεση της ως μονοθεραπεια και ως επικουρικη θεραπεια στον τοπικο, ταπικα προχωρημενο και στον μεταστατικο καρκινο- και ποια είναι οι κυριοτερες παρενεργειες?
      • Δοσολογια
        • Αν και παλαιοτερα χορηγουνταν 50 mgτην ημερα, πλεον μελετες δοσολογιας κατεστησαν σαφες ότι η σωστη δοση είναι 150 Mg/day
      • Bicalutamideως μονοθεραπεια
        • Κλινικες μελετες
          • Σε Μ0 ασθενεις δεν υπαρχει διαφορα με ευνουχισμο
          • Σε Μ1 είναι κατωτερος του ευνουχισμου (μονο όμως για PSA>400)
    • Συμπερασματα (και EAU recommendations)
      • Η bicalutamide(Casodex150mg) ως μονοθεραπεια μπορει να είναι μια εναλλακτικη προταση αντι ευνουχισμου σε προχωρημενους Μ0 ασθενεις ή σε Μ1 ασθενεις με χαμηλο <400 PSA
        • Βicalutamide ως επικουρικη θεραπεια
          • Κλινικες μελετες
            • Με watchful waiting
              • Localized diseaseàμειωμενηεπιβιωσημεbicalutamide
              • Locally advance diseaseàαυξησηεπιβιωσηςμεbicalutamide
            • Radical prostatectomy
              • Localized diseaseàno benefit
              • Locally advanced disease (t3-t3 any N)àαυξησηεπιβιωσης(early prostate cancer program)
            • Radiation therapy
              • Localized diseaseàno benefit
              • Locally advanced diseaseàαυξησηεπιβιωση(early prostate cancer program)
    • Συμπερασματα και EAU recommendation
      • Ουσιαστικα η ΕΑUμενει μονο στο γεγονος ότι η bicalutamideδεν πρεπει να χορηγειται σε τοπικη νοσο ως επικουρικη της watchfullwaitingκαι ότι οσο αφορα τις υπολοιπες ομαδες απαιτουνται μεγαλυτερες μελετες
      • Τωρα οσο αφορα τοα πλεονεκτηματα που φαινεται να υπαρχουν σε τοπικα εκτεταμενη νοσο υπαρχουν οι εξης προβληματισμοι
        • 1)οι μελετες ηταν underpowered
        • 2) η βελτιωση με την ακτινοβολια φαινεται να σχετιζεται με καρδιαγγειακη και αναπνευστικη βελτιωση και όχι από αυξηση επιβιωση ειδικης της νοσου
        • 3) ουσιαστικα δεν αποδεικνυεται ότι με την icalutamideεχουμε καλυτερα αποτελεστματα οσο αφορα την ποιοτητα χωης. Σε κάθε περιπτωση όμως εχουμε μεγαλυτερη οστικη προστασια σε σχεση με τα LHRHanalogues(ή άλλη θεραπεια ευνουχισμου)
      • Παρενεργειες
        • Γυναικομαστια και μαστικο αλγος που αντιμετωπιζονται με ακτινοθεραπεια-αντιοιστοργονα και μαστεκτομη
    • ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
      • πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμος
      • Σε ποιο θεωρητικο υποβαθρο βασιζεται και ποια είναι η θεση της σημερα?
        • Βασιζεται στο γεγονος ότι αν και με τον ευνουχισμο (ειται φαρμακευτικο ειται χειρουργικο) παρατηρειται πτώση της τεστοστερονης στο πλασμα κατά 95% εντουτοις παραμενει ενδοπρστατικο ανδρογονικο ερεθισμα από τα κυκλοφοορυντα ανδρογονα από τα επινεφριδια. Ο πληρης ανδρογονικος αποκλεισμος εχει ακριβως αυτό τον σκοποàόχι μονο την μειωση του επιπεδου της τεστοστερονης αλλα και την αναστολη της δρασης της μικρης αυτης ποσοτητας δια μεσου του συνδυασμου LHRHαναλογα (ή ορχεκτομή) ΚΑΙ αντιανδρογονα
        • Μετα από πολλες μελετες σημερα καταληγουμε ότι ο πληρης ανδρογονικος αποκλεισμος προφερει ελάχιστο πλεονεκτημα στην επιβιωση (<5% μειωση στην θνητοτητα στα 5 χρονια. Ερψτηματικο αποτελει η κλινικη αξια αυτου του ευρηματος καθως και του γεγονοτος ότι οποιο ωφελος φαινεται μετα από 5 χρονια
        • Το μικρο αυτό πλεονεκτημα αφορα ΜΟΝΟ τα μη στεροειδη αντιανδρογονα γιατι τα στεροειδη αντιανδρογονα μειωνουν την επιβιωση
        • Επιπλεον πρεπει να τονιστει ότι η ΜΑΒ εχει μεγαλυτερα side-effects(γαστρεντερικα, οφθαλμολογικα και αιματολογικα)
        • Αυτην την στιγμη τρεχει κλινικη δοκιμη με castration+ placeboversuscastration+ Bicalutamideàφαινεται από τα αρχικα αποτελεσματα τόσο η κλινικη εξελιξη οσο και η βιοχημικη υποτροπη στατιστικως διαφορα
        •  
      • Ελάχιστος ανδρογονικός αποκλεισμός
        • Τι είναι ?
          • Συνδυασμος φιναστεριδης με μη στεροειδες αντιανδρογονα
          • Η φιναστεριδη αναστελει την παραγωγη διυδροτεσστοστερονης στο προστατικο κυτταρο. το αντιανδρογονο μπλοκαρει το οποιο υπολοιπο διυδροτεστοστερονης από την ενωση με τους ανδρογονικους υποδοχεις επιτρεποντας την διατηρηση φυσιολογικψν επιπεδων τεστοστερονης και αρα καλυτερης σεξουαλικης λειτορυγιας και ποιοτητα ζωης
          • Λιγες μελετες με μικρη παρακολουθησηàφαινεται όμως ότι castrationfreesurvival/androgenindependentPCafreesurvivalandOverallsurvivalείναι καλυτερα με αυτην την θεραπεια (με διατηρηση σεξουαλικης λειτουργιας στο 55-86%)
          • Αποτελει λοιπον πολύ σημαντικη και ελκυτικη λυση αλλα απαιτει μεγαλυτερες μελετες και παρακολουθησηàπρος το παρων θεωρειται πειραματικη
    • INTERMITTENT ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY
      • Τι είναι και ποια είναι τα δεδομενα με την διακοπτωμενο ανδρογονικο αποκλεισμο?
        • Ο διακοπτωμενος ανδρογονικος αποκλεισμος είναι μια κυκλικη θεραπεια που περιλαμβανει περιοδους υθεραπειας με πληρη ανδρογονικο αποκλεισμο (ontreatment) με περιοδους παρακολουθησης (oftreatment)
        • Το reasoning είναι 3πλο
          • 1) Καθυστερηση της φασης andogen-independentprogressionμε τελικα προσπαθεια αυξηση της επιβιωσης
            • Η θεωρια αυτή βασιζεται σε μελετη του 90 που απεδειξε ότι η θεραπεια αποκαταστασης ανδρογονων επαναφερει το αποπτωτικο δυναμικο σε ανδρογονο-εξαρτωμενα καρκινικα κυτταρα που επιβιωνουν κατά την ορμονοθεραπεια και καθυστερει την αναπτυξη των ανδρογονο εξαρωμενων κλονων
            • Εχει αποδειχθει ότι η ανδρογονο-ανεξαρτητη εξελιξη παρουσιαζεται στα πολύ αρχικά στάδια της θεραπειας και ταυτιζεται με την διακοπη της επαγομενης από τα ανδρογονα διαφοροποιηση των stemcells
            • Υτπηρξε λοιπον η υποθεση ότι αν σταματουσαμε τον ανδρογονικο αποκλεισμο πριν την αναπτυξη και εξελιξη των ανδρογονο ανεξαρτητων κλονων τοτε θα ανακτουσαμε τον πολλαπλασιασμο ανδρογονοεξαρτωμενων καρκινικων κυτταρων και καθυστερηση στην εμφαδνιση ανδρογονοανεξαρτητων κλονων
          • 2) μειωση των παρενεργειων από τον ανδρογονικο αποκλεισμο (σεξουαλικη δυσλειτουργια, κουραση, καταθλιψη, μειωμενη πνευματικη λειτουργια, απωλεια οστικης μαζας, αυξημενη καρδιοαγγειακη νοσηροτητα και θνητοτητα
          • 3) μειωση του κοστους
        • Κλινικες μελετες
          • Φασης 2
            • Απεδειξανacceptance-feasibility-βελτιωσηποιοτηταζωης-μειωσηνοσηροτηταςστηνof treatment period-no apparent negative effect on mortality
            • Μειονεκτηματαàετερογενεις ομαδες (τοπικη νοσο, τοπικως εκτεταμενο, μεταστατικο, υποτροπη) –μικρος αριθμος-διαφορετικη μεθοδολογια
          • Φασης 3
            • SEUG trial
            • SWOG trial
            • EC507
            • Συμπερασματα
              • Η IADδεν αυξανει το διαστημα ορμονο-ευαισθησιας
              • Η IADδεν αυξανει την συνολικη επιβιωση
              • Η αυξηση στην ποιοτητα ζωης είναι μικροτερη από την αναμενομενη
              • Πιθανα οφελη που όμως δεν εχουν εξακριβωθειàοστικη προστασια και προστασια εναντι μεταβολικου συνδρομου
              •  
            • Πρακτικα θεματα
              • Η IADβασιζεται στον διακοπτωμενο ευνουχισμο αρα θα πρεπει να χορηγουνται μονο φαρμακα που οδηγουν σε ευνουχισμο
              • Δεν είναι ξεκαθαρο αν απαιτειται πληρης ανδρογονικος αποκλειςσμος ή αν αρκει ένα LHRHαναλογο
              • Πρεπει να υπαρχει ενας κυκλος inductionου να διαρκει αυστηρα μεταξυ 6-9 μηνες γιατι αλλιως δυσκολα επανερχεται η τεστοστερονη σε φυσιολογικα επιπεδα
              • Συνηθως η ontreatmentπεριοδος είναι σταθερη ενώ η oftreatmentεξαρταται από την εξελιξη της νοσου
              • Η oftreatmenttherapyαρχιζει ότανPSA< 4 σε μεταστατικους ή <0.5 αν υποτροπη ενώ η θεραπεια ξαναρχιζει όταν το PSAανεβαινει πανω από ένα προκαθορισμενο επιπεδο (>4 σε μη μεταστατικους ασθενεις και 10-15 σε μεταστατικους ασθενεις) ή ΑΝ Κλινικη εξελιξη και διαρκει για τουλαχιστον 3-6 μηνες
                • Παντως αλλοι θεωρουν ότι η επανεναρξη θα πρεπει να βασιζεται σε πιο εξειδικευεμενα χαρακτηριστικα όπως PSAvelocity, clinicalstage, presenceofsymptomsandtoleranceofHT
              •  
              • Κατά την δαση Oftherapyθα πρεπει να υπαρχει στενη παρακολουθηση με κλινικη εξεταση κάθε 3-6 μηνες
              • Τελευταια γινονται μελετες προσπαθειας αυξησης της Oftreatmentperiodειται με COX2 inhibitor(etoricoxib) ειτε με thalidomideμε πολύ καλα αποτελεσματα αρχικα
    • Άμεση έναντι καθυστερημένης ορμονοθεραπεία
      • Ποιες είναι οι μεχρι σημερα ενδειξεις σχετικα με το θεμα αυτό
        • Πρεπει να τονισουμε ότι αφορα ασθενεις με τοπικα εκτεταμένο ή και μεταστατικο καρκινο
        • Αντικειμενο προβληματισμου για το αν η earlyADTεχει θετικη επιδραση στην επιβιωση ή και στην ποιοτητα ζωης και αυτό κυριως γιατι υπαρχει ελλειψη μελετων πάνω σε αυτό το θέμα
        • Από διαφορες μελετες και ανασκοπησεις εχουμε καταλήξει ότι
          • Ασθενεις με προχωρημενο καρκινο (advanced prostate cancer) με αρχικη θεραπεια είτε ορμονοθεραπεία είτε ριζικη προστατεκτομη ( CohraneLibraryreview)à
            • earlyADTμειωνει εξελιξη νοσου και ποσοστα επιπλοκών που προκαλούνται από την εξέλιξη της νόσου
            • earlyADTδεν αυξάνει επιβίωση ειδικη του καρκινου
            • earlyADTμικρό πλεονέκτημα στην συνολική επιβίωης (απότλυ μειωση 5.5% μετα 10 χρονια)
          • ασθενεις ασυμπτωματικοι με τοπικη η τοπικώς προχωρημενο καρκινο που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεια
            • earlyADTμεγαύτερο διάστην χρονου εξέλιξης
            • Early ADT μεγαλύτερη συνολική επιβίωση
          • ASCOguidelinesαναφερουν ότι δεν μπορουν να γίνου recommendationσε αυτό το θεμα μέχρι να βγουν στο φως οι μελέτες
    • Ποια είναι τα αποτελεσματα με ορμονοθεραπεια
      • Σε Μ1à
        • Διαμεση επιβιωση κυμαινεται μεταξυ 28-53 μήνες
        • Μονο 7% των ασθενων επιβιώνουν μετα από 10 χρονια
        • ΕπιβιωσηεξαρταταιαπόPSA-Gleason score-volume of metastatic disease-bony symptoms
      • Τοπικως εκτεταμενη Μ0
    • Διαμεση συνολικη επιβιως συχνα ξεπερναει τα 10 χρονια

       

  • FOLLOW UP

    • ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΗΚΑ ΜΕ ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ ΚΑΙ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ 
    • PSA
      • Πως ορίζεται η βιοχημική υποτροπή;
      • Μετά απο ριζική προστατεκτομη
        • 2 συνεχόμενες τιμές PSA 0.2 ή και παραπάνω 
        • Μερικοι προτεινουν τιμες 0.4 για να ορισουν καλυτερα τους ασθενεις με αυξημενο κινδυνο κλινικης progression
        • Ασθενεις με τιμες 0.2-0.4 δεν εχουν ουτε βιοχημικη ουτε κλινικη progressionκαι για τον λογο αυτό δεν συστηνεται η χρηση UltrasensitivePSAassay
      • Μετά από ακτινοβολία
        • Με βάση τον ορισμό της ASTRO είναι 2 ng/dl πάνω από το  PSA nadir μετα την ακτινοβολία 
        • Ο παλιός ορισμός έανφερε 3 συνεχόμενες αυξήσεις 
      • PSA παρακολούθησης μετα απο ριζική προστατεκτομή
        • Ποτε περιμενουμε να μην ανιχνευεται το PSAμετα την ριζικη προστατεκτομη
          • Μετα από 6 εβδομαδες 
      • Ποιοι  παραγοντες βοηθουν στην διαφοροδιαγνωση μεταξυ τοπικης ή συστηματικης υποτροπης
        • Χρονος βιοχημικης υποτροπης
        • Διαφοροποιηση του καρκινου
          • Αν και εξαιρετικα σπανια εχουν περιγραφει περιπτωσεις υποτροπης με μη ανιχνευσιμες τιμες PSA
      • Υπαρχει περιπτωση να εχεις τοπικη υποτροπη χωρις ανεβσμενο PSA?
        • Σε σπάνιες περιπτωσεις υψηλου βαθμού ή νευροενδοκρινή καρκίνοίυ 
      • PSA παρακολουθηση μετά απο ακτινοβολία
        • Ποτε περιμενουμε να πεσει το PSAμετα ακτινοβολια?
          • Σε αντιθεση με την ριζικη προστατεκτοομη, το PSAμετα την ακτινοβολια πεφτει πολύ αργα
          •  
          • Ο χρονος για να φτασει αυτην την τιμη μπορει να είναι και 3 χρονια
          •  
      • Τι σημαινει PSA persistence ?
        • Patients with detectable PSA (>0.1 ng/mL) after radical prostatectomy usually have persistent cancer, although some have only retained benign prostatic tissue causing the PSA elevation. In the latter case, the serum PSA level increases slowly. Of patients destined to have biochemical recurrence after radical prostatectomy, approximately 50% of recurrences appear within 3 years, 80% within 5 years, and 99% within 10 years. Rarely, recurrences appear more than 15 years after radical prostatectomy.
        •  
      • DRE
        • Ποιοςείναιοπιοχρησιμοςσυνδυασμοςδιαγνωστικωνεξετασεωνγιαfirst line examination in follow up after radiotherapy or radical prostatectomy?
          • DREandPSAαν και σε ασθενεις με καλη παθολογια μπορει να αρκει μονο τοPSA
      • TRUS AND BIOPSY
        • Ποια είναι η θεση των TRUSandBiopsyστην παρακολουθηση των ασθενων ?
          • Σημερα εξαιρετικα σπανια να εχουν καποιο ρολο
          • Ο σκοπος της χρησης τους είναι η ιστολογικη επιβεβαιωση της τοπικης υποτροπής και έχει νόημα μόνο αν η ανευρεση τοπικης υποτροπής έχει επίπτωση στην treatmentdecision
      • BONE SCINTIGRAPHY
        • Ποια είναι η θεση του σπινθηρογραφηματος οστων στην παρακολουθηση των ασθενων
          • Σκοπος του είναι η εντοπιση οστικων μεταστασεων
          • Δεν προτεινεται στο routinefollowupαλλα όταν
            • Ασυμπτωματικοι ασθενεις με πολύ υψηλο PSAστους οποιους η εντοπιση οστικων μεταστασεων θα επηρεασει τις θεραπευτικες αποφασεις
            • Σε συμπτωματικους ασθενεις ανεξαρτητως PSAγιατι γνωριζουμε ότι οστικες μεταστασεις μπορει να εμφανιστουν ακομα και με μη ανιχνευσιμο PSA
      • CT AND MRI
        • Ποιος είναι ο ρολος αυτων των εξετασεων?
          • Δεν εχουννρολο στην παρακολουθηση ασυμπτωματικων ασθενων αλλα μπορουν να χρησιμοποιηθπυν στην εκτιμηση βιοχημικης υποτροπης πριν ην θεραπευτικη αποδφαση
      • Ποτε πρεπει να γινεται η παρακολουθηση
        • Επειδη ο μεγαλυτερος αριθμος υποτροπων γινεται το 1 χρονο, στο διαστημα του πρωτου χρονου πρεπει να γινονται και οι περισσοτερες εξετασεις à
          • PSA: 3month-6 monh-12 month àthen every 6 months until 3 years then annually
        • Εξαρταται βεβαια και από τα παθολογοανατομικα χαρακτηριστικα του καρκινου και τα βιολογικα του ασθενους
          • Μ0 ασθενειςàκάθε 6 μηνες και πρεπει να γινεται ελεγχος για βελιωση συμπτωματων, καλη θεραπευτικη complianceκαι ελεγχος PSAπου θα πρεπει να είναι <4
          • Μ1 ασθενειςàκάθε 3 μηνες με ελεγχο για συμπτωματικη βελιτωση , goodpsyhoogicalcoping, goodtreatmentcomplianceandPSA<4
          • Castration-refractory PCaàindividualized follow up schemes
  • ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΥΠΟ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
    • Ποιος είναι ο στοχος της παρακολουθησης ασθενων υπο ορμονοθεραπεια?
    • 1) monitor response to treatment
    • 2) ensure compliance with treatment
    • 3) detect potential complications of endocrine therapy
    • 4) guide modalities of palliative symptomatic treatment at the time of hormonal escape
    • Ποιος είναι ο ρολος του PSAως δεικτη σε ασθενεις υπο ορμονο-θεραπεια
    • 1) Εκτιμηση εκτασης της μεταστατικης νοσουàβασίζεται στην προ-θεραπείας τιμη του PSA(αν και καποιοι κακως διαφοροποιημενοι καρκινοι δεν χαρακτηριζχονται από υψηλες τιμες PSA)
    • 2) εκτίμηση της ανταποκρισης στην θεραπεια Και κατ επεκταση surrogateend-pointforsurvivalσε ασθενεις με μεταστατικη νοσο που ξεκινανε ορμονοθεραπειαà
      • ασθενεις με τιμες PSA<0.2 έχουν την καλύτερη επιβίωση –μετα ερχονται PSA2-4 και τελος >4
      • τηνιδιααξιαφαινεταιναεχεικαιτοPSA in patients treated with hormonal therapy because of a rising PSA after treatment with curative intent (radical prostatectomy, and radiation therapy)
    • είναι απολυτα ασφαλης η χρηση μονο του PSAγια την εκτιμηση του escape σε μεταστατικους ασθενεις υπο ορμονο θεραπεια?
      • Όχι μιας που clinicaldiseaseprogressionεχει παρατηρηθει ακομα και με φυσιολογικες τιμες PSA
    • Ποιες άλλες εργαστηριακες –βιοχημικες εξετασεις απαιτουνται για την παρακολουθηση ασθενων υπο ορμονοθεραπεια και γιατι?
      • Κρεατινινηàγια το ενδεχομενο της αποφρακτικης ουροπαθειας λογω της τοπικης επεκτασης
      • Αιμοσφαιρινηàγια την εκτιμηση της αναιμιας ως αποτελεσμα της ADT(αναμενεται μειωση 20% με την ADT)
      • Ηπατικα ενζυμαàγια την εκτιμηση τοσο της μεταστατικης νοσου όσο και της ενδεχομενης ηπατοτοξικοτητας της ADTπου μπορει να οδηγησει στην διακοπη της αγωγηςα
      • Αλκαλικη φωσφαταση àγια την εκτιμηση της οστικης απωλειας λογο ADT9γιατι όμως τι αλλαζει?
    • Ποια είναι η θεση του σπινθηρογραφηματος στην παρακολουθηση ασθενων υπο ορμονοθεραπεια
      • Σε ασυμπτωαμτικους με φυσιολογικο ΠΣΑ δεν εχει θεση και η παρακολουθηση αυτων των ασθενων βασιζεται στο ΠΣΑ.
      • Σε ασυμπτωματικο ασθενη ακομα και να παρουσιαστουν καινουργιες οστικες βλαβες ή χειροτερευσουν οι ηδη υπαρχουσες , αυτό δεν εχει επιπτωση στον σχεδιασμο της θεραπειας
    • Ποια είναι η θεση της ακτινογραφιας θωβρακος και του υπερχητομογραφηματος νεφρου και ηπατος στην παρακολουθηση ασθενων
      • Και εδώ ουσιαστικα κατευθυνομαστε από τα συμπτωματα . δεν εχιυν θεση σε ασυμπτωματικους ασθενει
    • Πρεπει να γινεται παρακολουθηση της οστικης μαζας σε ασθενεις υπο ορμονοθεραπεια?
      • Ναι και η συχνοτητα καθοριζεται από το αρχικο Τ score:
        • If <1 àevery 2 year
        • If 1-2.5 àevery year in the absence of associated risk factors
        • Otherwise an active treatment should have started at the initiation of ADT
    • Γιατι πρεπει να ελεγχεται η τεστοστερονη κατά την διαρκεια της ορμονοθεραπειας?
      • 1) για την επιβεβαιωση της αποτελεσματικοτητας της θεραπειαςà
        • πραγματι γυρω στο 13-38% των ασθενων που λαμβανουν LHRHαναλογα δεν ριχνουν την τεστοστερονη <20 ενώ 2-18% δεν ριχνουν τεστοστερονη <50.
        • Στους αθενεις αυτους προτεινεται η αλλαγη του LHRHαναλογου ή η ορχεκτομη
      • 2) ως πρπγνωστικος παραγοντας
        • Μελετες εχουν αποδειξει τοι χαμηλοτερα επιπεδα τεστοστερονης σχετιζονται με καλυτερη επιβιωση
        • Επιπλεον, κατά την διαρκεια της αγωγης με LHRHεχει παρατηρηθει το φαινομενο breakthroughresponseτο οποιο αποτελει testosteronesurgesduringlongtermtreatment(acuteonchronic). Aυτο συμβανει στο 2-13% των ασθενων και αποτελει αρνητικο προγνωστικο παραγοντα
    • Ποτε πρεπει να ελεγχεται η τεστοστερονη στους ασθενεις υπο ορμονοθεραπεια?
      • Αντικειμενο προβληματισμου αλλα σιγουρα
        • Στον 1ομηνα μετα την εναρξη LHRHγια ελεγχο ναδιρ επιπεδων τεστοστερονης πριν επαναχορηγηση
        • Στον 6ομηνα για εκτιμηση της αποτελεσματικοτητας της θεραπειας (επιβεβαιβωση διατηρησης επιπεδων ευνουχισμου)
        • Σε κάθε ασθενη που παρουσιαζει αθξηση του PSAή κλινικα σημεια επεκτασης της νοσου , η τεστοστερονη πρεπει να ελεγχεται για επιβεβαιωση επιπεδων ευνουχισμου
    • Ποια είναι η κυριοτερη αιτια θαναοτυ σε ασεθνεις με προστατικο καρκινο ?
      • Τα καρδιαγγειακα επεισοδια
      • Δες μελετη JUrol.2004 Jun;171(6 Pt1):2285-90. Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer: a population based study. Lu-YaoG, StukelTA, YaoSL. Που δειχνει ότι πλεον υπαρχει σημαντικη μειωση των θανατων από καρκινο σε ασθενεις με καριο του προστατεη ενώ υπαρχει αυξηση από άλλες αιτιες
    • Ποιος είναι ο ρολος του μεταβολικου ελεγχου και πως πρεπει να γινεται σε ασθενεις υπο ορμονοθεραπεια?
      • Ασθενεις υπι ορμονοθεαρπεια αυξημενο κινδυνο αντισταση στην ινσουλινη, διαβητη και μεταβολικου συνδρομου (περισσοτεο από 50% των ασθενων μ ορμοοθεραπεια μακροχρονια)
      • Καρδιολοογικη εκτομηση σε ασθενεις με ιστορικο καρδιαγγειακης νοσου κή >65 χρονβν πριν την εναρξη ορμονοθεραπειας
      • Σακχρο νηστειας και γλυκοζιλιωμενη αιμοσφαιρινη επισης και αν διαταραχη τοτε ενδοκρινολογικη εκτιμηση
      • Σε ολους τους ασθενεις που αρχιζουν ορμονοθεραπεια συσταση για αλλαγη τροπου χωης (τσιγαρο, ασκηση, διατροφη) και ελεγχο ΑΥ, υπερλιππιδαιμια και διαβητη
      • Αν ιδιαίτερα αυξημενος κινδυνος αναπτυξης καρδιαγγειακης νοσου àενδεχομενο καθυστερησης ορμονοθεραπειας
    • Κάθε ποτε πρεπει να παραακολουθυνται οι ασθενεις υπο ρομονοθεραπεια
      • Μ0 ασθενειςàκάθε 6 μηνες και πρεπει να γινεται ελεγχος για βελιωση συμπτωματων, καλη θεραπευτικη complianceκαι ελεγχος PSAπου θα πρεπει να είναι <4
      • Μ1 ασθενειςàκάθε 3 μηνες με ελεγχο για συμπτωματικη βελιτωση , goodpsyhoogicalcoping, goodtreatmentcomplianceandPSA<4
      • Castration-refractory PCaàindividualized follow up schemes
  • TREATMENT OF BIOCHEMICAL FAILURE AFTER TREATMENT WITH CURATIVE INTENT

  • ποια πρεπει να είναι ο πρωτος προβληματισμος σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη μετα από localtreatment
    • 1) αν η υποτροπή είναι τοπική ή συστηματική
      • Η πρωτη λοιπον προβληματισμος ειναιν α η υποτροπη είναι τοπικη (στην προστατικη κοιτη ή στους λυελικους λεμφαδενες) ή είναι απομακρυσμένοι. Ο λογος είναι ότι στις πρωτες 2 περιπτώσεις υπάρχει δυνατοτητα θεραπειας (πχ με ακτινοβολια αν εχει προηγηθει ριζικη προστατεκτομη)
      • Η κρισιμοτητα αυτου εγκειται στο γεγονεος ότι ενώ η τοπικη υποτροπη δυναται να αντιμετωπιστει με θεραπευτικο σκοπο (μεσω θεραπεια διασωσης), η συστηματικη υποτροπη δεν αντιμετωπιζεται με σκοπο θεραπευτικο αλλα μονο με σκοπο να καθυστερησουμε την εξελιξη της νοσου και την αναπτυξη κλινικων μεταστασεων
    • 2) αν είναι υποψηφιος για θεραπεια διασωσης και
    • 3) αν είναι υποψηφιος για θεραπεια διασωσης  τοπικη ή συστηματική
    • Γενικοτερα οι αποφασεις παιρονται με βαση τον κινδυνο εξελιξης της νοσους, το προσδοκιμο επιβιωσης του ασθενους και το αν προκειται για τοπικη ή συστηματικη υποτροπη.
  • Ποιο είναι το ποσοστ των ασθενων που θα αναπτυξουν τοπικη ή απομακρυσμένη υποτροπή μετα από ριζικη προστατεκτομη και ακτινοβολι
    • Από 27-53% στα 10 χρονια ενωω 16-35% θα δεχθουν 2ης γραμμης θεραπεια μεσα σε 5 χρονια
  • Πως οριζερται η βιοχημικη υποτροπη μετα ριζικη προστατεκτομη και μετα ακτινοβολια?
    • Μετα ριζικη προστατεκτομήà2 συνεχομενες μετρησεις >0.2
    • Μετα ακτινοβολίαàαυξηση >2 από το ναδιρ
  • Ποιο είναι το ποσοστο των ασθενων με βιοχημικη υποτροπη μετα ριζικη προστατεκτομη που παρουσιάζει εξέλιξη της νόσου
    • Περιοππου 50%!!!
    • Υπαρχουν μελετες που αναφερουν ότι η καλυτερος ορισμος βιοχημικης υποτροπής που να έχει και κλινική αξία με την έννοια που να αποτελεί κριτήριο για περαιτέρω θεραπεία διάσωσης είναι το 0.4. αυτό φαινειται και από μελετες που δειχνουν ότι το 80% των ασθνεων με PSA>0.4 θα παρουσιασει κλινικη εξελιξη της νοσου σε αντιθεση με το 50% που θα παρουσιασουν κλινικη εξελιξη στο PSA2
  • Ποια είναι η 10ετής επιβίωση των ασθενών με βιοχημικη υποτροπη?
    • Γενικοτερα η πορεία ενός ασθενους με βιοχημικη υποτροπη παρουσιαζει πολύ διαφορετικοτητα. Κάποιοι ασθενεις εχεουν κινδυνο εξελιξης της νοσου εων για καποιους αλλους η βιοχημικη υποτροπη δεν αποτελει κινδυος για την ζωη τους. Αυτό φανηκε από μελετη του Poundπου ανεφερε ότι ο 5ετης κινδυνος για εξελιξη της νοσου σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη που δεν ελαβαν καμμια θεραπεια είναι 27-60%
    • Παντως συνολικα η ιδαμεση επιβιωση ενός σθενου με βιοχημικη υποτροπη στα 10 χρονα είναι 88% δηλαδη περιπου ομοια με αυτή χωρις βιοχημικη υποτροπη που είναι 93%. Ετσι λοιιπον μπορουμε να θεωρησουμε ότι το PSAμερικως αποτελει προγνωστικο παραγοντα για την αναπτυξη μεταστασεων και δεν είναι surrogatemarkerουτε για την κλινικη εξελιξη ουτε για την ειδικη του καρκινου θνητοτητα
  • Ποιο είναι το προβλημα σχετικα με την αντιμετωπιση αυτων των ασθενων
    • Ότι δεν εχουμε στην ιδαθεση μας τυχαιοποιημενες μελετες και ετσι καμμια αντιμετωπιση δεν εχει αποδειχθει ξεκαθαρα να μειωνει την εξελιξη της νοσου ή να αυξανει την επιβιωση
  •  
  • Ποσο είναιο χρονος ημισειας χωης του PSAκαι ποτε θεωρητικα γινεται μη ανιχνευσιμο?
    • 1 ημερες και γινεται μη ανιχνευσιμο 4 εβδομαδες μετα το χειρουργειο. Βεβαι από πρακτικης αποψης η EAUσυστηνει εξεταση 6 εβδομαδες μετα το χειρουργειο για να ταυτιζεται με την 1ηεπισκεψη μετα την προστατεκτομη. Από εκεινο το σημειο και μετα πρεπει να γινεται εξεταση κάθε 6 μηνες
  • Σε ποιους παραμετρους βασίζεται η διαφοροδιάγνωση μεταξύ τοπιής και απομακρυσμένης υοτροπής
    • 1)στον χρονο αυξησης ου PSAμετά το χειρουργείο
    • 2) στην PSA velocity
    • 3) PSA doubling time
    • 4) pathohistological stage
    • 5) gleason score of the prostatectomy specimen
      • Με΄τα από ριζικη προστατεκτομή
        • υπόνοια απομακρυσμένης υποτροπής αν
          • Αυξηση PSAστα πρωτα 2 χρονια
          • PSA doubling time <4 months (>12 months ενδειξηγιατοπικηυποτροπή)
          • PSA velocity >0.75 ng/dl /year
        • EAU:
          • systemic failure following radical prostatectomy is predicted with >80% accuracy by a PSA increase <1 year after RP, a PSA douling time of 4-6 months, Gleason score of 8-10 and stage pT3b, pTxpN1
          • local failure following RP is predicted with an 80% probability by PSA increase > 3years, PSA DT>11 months, Gleason score <6 and stage <pT3a, pN0, pTxR1
        • σε πρακτικο επιπεδο σε ένα σθενη που μετα από ριζικη προστατεκτομη παρουιαζει PSAπεριπου 0.2, τι σημαινει αυτό?
          • Αυτό μπορει να σημαινει ότι ειτε υπαρχει υποτροπη χαμηλου ογξου καρινου ή χαημλης κακοηθειας κακρινου και κατά δευτερο ότι υπαρχει υπολειπομενη καλοηθη προστατικη μαζα. Ισχυει αυτό? Αποτελει αντικειμενο συζητησης αν υπολειπομενη καλοηθης προστατικος ιστος που εμεινε πισω μετα την ριζικη προστατεκτομη συμβαλει στην υποτροπη από PSA. Ο DJavanαναφερει ότι περιπου στο 27% υπαρχει υπολειπομενη καλοησθης ιστος και ότι στο 67% αυτων των περπτωσεων υπαρχει υποτροπη στην 5ετια. Άλλες μελετες αμφισβητουν το γεγονος αυτό.
    • Ποιο είναι το πρακτικο προβλημα σχετικα με τοην αναγκη θεραπειας των ασεθνων με βιοχημιη υποτροπη που σχετιζεται με την φυσικη ιστορια της βιοχημικηες υποτροπης.
      • Το γεγονος ότι μελετες δειχνουν ότι η συνολικη επιβιωηση ασθενων με βιοχημικη υποτροπη σε βαθος 10 ετιας και 15 ετιας δεν διαφερει από αυτην των ασθενων χωρις υποτροπη λογω των compellingcausesofdeqathinPCapatients.
      • ΣτηνμελετηJhaveri FM, Zippe CD, Klein EA, Kupelian PA. Biochemical failure does not predict overall survival after radical prostatectomy  for localized prostate cancer: 10-year results. Urology 1999;54:884–90 δεν υπαρχει διαφορα μεταξυ ασθενω με βιοχημικη υποτροπη και χωρις βιοχημικη υποτροπη τοσο σε ασθενιες χαμηλου κινδυνου οσο και σε ασθενεις με υψηλο κινδυνο ενώ
      • Ενώ στην μελετη φαινεται ότι σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη στα `15 χρονια η θνητοτητα ειδικη του κακρινου είναι ιδια με την μη σχετιζομενη με τον καρκινο σθνητοτηταBianco Jr FJ, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy:long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function (‘‘trifecta’’). Urology 2005;66:83–94
      • Πρακτικα για κάθε 100 ασθενεις που χειρουργουται με ριζικη προστατεκτομη, περιπου 15-30 θα αναπτυξουν βιοχημικη υποτροπη και μονο 2-6 θα πεθανουν από καρκινο. Ουσιαστικα μονο το 10% των ασθενων με βιοχημικη υποτροπη θα πεθανουν λογω της κινικης εξελιξης της νοσου. Σκοπος λοιπον είναι να ανιχνευθουν ατοι οι ασθενεις και να αντιμετωπιστουν
      • Αρα ποια η χρησιμοτητα της εκτιμησης της βιοχημικης υποτροπης??
    • ποια είναι η θεση της βιοψια της προστατικης κοιτητς-κυστοουρηθρικης αναστομωσης για την διαγνωση τοπικης θυποτροπης μετα από θεραπειες
      • μετα από ριζικη προστατεκτομη
        • δεν εχει αξια γιατι χαμηλη ευαισθησια και predictiveaccuracy σε ασθενεις με αυξανομενα PSA<1
      • μετα από ακτινοθεραπεια
        • εκτος του γενοοτος ότι εμπεριεχεται στον ορισμο της τοπικης υποτροπής εχει νοημα μονο σε ασθενεις που είναι υποψηφιοι για localsalvagetherapywithcurativeintent
        • γενιτοτερα θεωρειται από την EAUότι η βιοψία δεν είναι δικαιολογήσιμη γιατι παρουσιάζει verificationrateμονο 54%. ΥπαρχεισαφησυσχετισημεταξυPSA and positive biopsy if<0.5à28% are positive and if>2à70% are positive
        • βεβαι πρεπει να τονισουμε ότι η βιοψια προστατικης κοιτης μετα από ακτινοθεραπεια είναι cornerstone για την αποφαση θεραπεια διασωσης με ριζικη προστατεκτομή σε ασθενείς με τοπικη υποτροπη μετα από ακτινοθεραπεια. Γενικοτερα υπαρχει αντιληψη να περιμένουμε 18 μηνες μετα από ακτινοθεραπεια και 3 μηνες μετα από HIFU. Παντως η υπαρξη ζωντανων κυτταρων στην βιοψία και αυξανομενου PSAαποτεεί ένδειξη για τοπικη υποτροπη και αποτελει ενδειξη για θεραπεία διάσωσης. Αυτό που σημερα φαινεται να κερδισει εδαφος είναι η MRI. ετσι σε υποψια τοπικης υποτροπης σε ασθενείς υποψ’ηφιους για θεραπεια διάσωσης μετα από ακτινοθεραπεια η εξέταση εκλογής είναι η MRI
        •  
    • Τι γνωριζουμε για τις απεικονιστικές εξετάσεις σε ασθενη με βιοχημικη υποτροπή μετα από ριζικη προστατεκτομή
      • Οι απεικονιστικες εξετασεις σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη μετα από ριζικη προστατεκτομή είχαν το νόημα της διαφοροποιησης της τοπιλής υποτροπής από την συστηματική υποτροπή. (εχει νόημα θεραπευτικό? Θεωρητικά μόνο σε περίπτωση που ο ασθενής είναι υποψ’ηφιος για τοπική θεραπεία διάσωσης)
      • Παλαίότερα χρησιμοποιούταν το σπινθηρογραφημα οστών και η αξονική τομογραφία. Και οι δυο όμως αυτές οι εξετάσεις έχουν χαμηλή ειδικότητα και ευαισθησία και μπορούν με ασφάλεια να μην γίνουν σε ασθενείς με χαμηλό PSA. Σ¨ημερα η EAUθεωρεί ότι τόσο το σπινθηρογράφημα οστών όσο και η αξονική τομογρα΄φια έχουν μικρη θεραπευτική αξία εκτός και αν το PSAείναι πάνω απ 20 ή η PSAvelocity>20ng/ml/year
        • Hπιθανότητα για θετικό σπινθηρογράφημα παραμένει < 5% μέχρι το PSAνα φτάσει τουλαχιστον 40 ng/ml. Η διάμεση τιμή του PSAσε ασθενέις με βιοχημική υποτροπή και θετικό σπινθηρογράφημα είναι >60
      • Μια εξέταση που φαίνεται ότι μπορεί να έχει σημαντική εφαρμογ’η στην ανίχνευση τοπικής υποτροπής ακόμα και σε ασθενείς με χαμηλό PSAείναι η ενδοορθική MRI.
        • Σε μελετη σε 48 ασθενείς, η MRIδιέγνωσε τοπικκή υποτροπή στο 82% των περιπτώσεων σε ασθενείς με διάμεση τιμή PSA2 ng/ml
        • Βεβαια η EAUδεν συστηνει την συστηματικη εφαρμογη της MRIσε ολους τους ασθενείς μιας γιατι σε χαμηλες τιμες PSAη ευαισθησια και ειδικοτητα της μαγνητυικης για εντο[πιση τοπικης υποτροπης είναι χαμηλη
        • εκει που η MRIαποτελει εξεταση εκλογης είναι σε ασθενεις με βιοψημικη υποτροπή μετα από ακτινοθεραπεία που είναι υποψήφιοι για θεραπεία διάσωσης με ριζικη προστατεκτομή.
      • Άλλες απεικονιστικές εξετα΄σει ς που φαινονται υποσχόμενες αλλά που ακόμα θεωρουνται ewxperimentalείναι το PETscanandtheimmunoscintigraphywithcapromabpentatide
    • Πως αντιμετωπίζεται η βιοχημικη υποτροπη μετα ριζικη πρστατεκτομη
  • Θεραπευτικές δυνατότητες για βιοχημικη υποτροπη μετα ριζικη προστατεκτομη
    • Ακτινοβολία στην προστατική κοίτη
    • Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός
    • Διακοπτώμενος ανδρογονικός αποκλεισμός
    • Συνδυασμός αντιανδρογόνα με αναστολεις 5ααναγωγάσης
    • Πρώιμοςρομονοχημειθεραπεια(early chemoormonal approaches)
  • Θεραπευτικες δυνατοτητες για βιοχημικη υποτροπη μετα από ακτινοβολια
    • Ριζικη προστατεκτομη σωτηρίας
    • Κρυοθεραπεια ή βραχυθεραπεια
    • Πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός
    • Διακοπτώμενος ανδρογονικός αποκλεισμός
    • Συνδυασμός αντιανδρογόνα με αναστολεις 5ααναγωγάσης
    • Πρώιμοςρομονοχημειθεραπεια(early chemoormonal approaches)
  • Τι είναι η ακτινοβολία διάσωσης σε βιοχημικη υποτροπη μετα από ριζικη προστατεκτομή
    • Γενικότερα υπάρχει η αντιληψη ότι η σε αποτυχία μετα από ριζικη προστατεκτομη, το αρχικό σημειο υποτροπής είναι τοπικο
    • Adjuvant radiotherapy shortly after surgery is most likely to benefit patients with positive surgical margins or extracapsular tumor extension without seminal vesicle invasion or lymph node involvement. Patients most likely to have favorable responses to salvage radiotherapy are those with PSA recurrence long after surgery, slowly rising PSA level, low-grade tumor, and no seminal vesicle invasion or lymph node metastases
    • Το αν η μετεγχειρητικη ακτινοθεραπεια είναι ωφέλιμη έχει αποδειχθεί σε πολλες μελετες που αποδεικνυουν μη ανισχνευσιμο PSAσε >60% των ασθνεψν.
    • ΤΟ κυριοτερο είναι όμως τα αποτελεσματα από τυχαιοποιημενες κλινικες μελετες ακτινοθεραπειας εναντι παρακολουθησης που αποδεικνυουν ότι η πρωτη είναι αποτελεσματικότερη τόσο όσο αφορα στην μειωση του PSAόσο και όσο αφορα την κλινικη εξελιξη
    • Μια μελετη χαρακτηριστικα αναφερει μειωση στην ειδικη του καρκινου θνητοτητα σε ασθενεις με αρντηικα χαρακτηριστικα που υπεβήθησαν σε ακτινοθεραπεια
    • Αυτό που αποτελει ερωτηματικο είναι το settingδηλαδη μιλαμε για salvage(δηλαδη μετα από βιοχημικη υποτροπη oradjuvant(θεραπεια σωτηριας ή επικουρική) ??
      • Το αιτιολογικο της επικουρικης ακτινοθεραπειας έναντι της θεραπειας διάσωσης βασίζεται σε 4 σημεία
        • 1) η προστατική κοίτη αποτελεί το πιο συχνό σημειο υποτροπής σε ασθενείς χωρις θετικούς λεμφαδένες
        • 2) η επικουρικη μπορει να είναι πιο αποτελεσματικη γιατι η αρχικη τοπικη υποτροπη μπορει με τον χρονο να εξαπλωθει εκτος προστατικης κοιτητς
        • 3) η επικουρικη καλυτερη από διασωσης για τι δινεται για μικροτερο ογκο (συχνα μη μετρησιμο)
      • Μελετες συγκρισης μεταξυ επικουρικης και θεραπεια σωτηριας εχουν γινει και εχουν δειξει λεονεκτηματα επικουρικης αλλα δεν ηταν τυχαιοποιημενες με αποτέλεσμα να συγκρινουμε 2 ανομοιες ομαδες δηλαδη ασθενεις που ειχαν αυξημενο κινδυνο για βιοχημικη υποτροπη (επικουρικη ομαδα) με ασθενεις που ειχαν ηδη βιοχημικη υποτροπη
      • Οσο αφορα τις 3 τυχαιοποιημένες κλινικες δοκιμές (βλεπε πινακα πιο πανω) που συνέκριναν επικουρικη ακτινο εναντι παρακολουθηση αυτό που προκυπτει είναι ότι ενώ μειωνει τον κινδυνο για PSAprogressionβλεπουμε ότι με εξαιρεση την μελετη της SWOGοι άλλες δειν δειχνουν αυξηση επιβιωης. Και ακομα αυτή της SOWGη αυξηση της επιβιωση ςοφειλεται σε μειωση του θανατου από άλλες αιτιες και όχι από θανατο από μετασταση. Ετσι λοιπον είναι αβεβαιο αν η ακτινοθεραπεια μειωνει τον κινδυνο θανατου ή μετασταεων σε σχεση με παρακολουθηση
      • Η πρακτικη σημερα είναι να δοσεις 65-72 GY
      • Toαιτιολογικο τωρα της θεαραπειας διασωσης είναι το ακολουθο
        • 1) με την θεραπεια διασωσης η ακτινοθεραπεια γινεται μονο σε ασθενεις που εχουν αναγκη
        • 2) με την θεραπεια διασωσης αν δοθει νωρις δεν μειωνεται η αποτελεσματικοτητα της θεραπεια
        • 3) για τους περισσοτερους ασθενεις που πουρουσιαζουν βιοχημικη υποτροπη μετα από ριζικη προστατεκτομη, εχουν μεγαλυτερο κινδυνο θανατου από compelingcausesπαρα από τον καρκινο αυο κάθε αυτόν
        • 4)το μεγαλυτερο ποσοστο των ασθενω που είναι υποψηφιοι για επικουρικη ακτινοθεραπεια (θετικα ορια, εξωκαψικη χωρις σπερματοδοχες κυστεις διηθησεις) θεραπευονται μονο και μονο με την ριζικη προστατεκτομη
      • Διαφορετικα όμως με την επικουρικη θεραπεια, με την θεραπεια διασωσης δεν εχουμε κλινικες μελετες να αποδεικνυουν την αποτελεσματικοτητα οσο αφορα επιβιωση , μεταστασεις κτλ
      • Επισης δεν εχουμε κλινικες δοκιμες να συγκρινουν την επικουρικη με την ακτινοθεραπεια διασωσης και σιγουρα δεν μπορουμε να χρησιμοποιησουμε τις υποομαδες των προηγουμενων κλινκων δοκιμων γιατι οι ασθενεις που δεχτηκαν θεραπεια διασωσςη την δεχτηκαν αρκερτα αργα στην πορεια της βιοχημικης υποτροπης
      • Οσο αφορα τωρα την σχετικα μικρη αποτελεσματικοητα από την ακτινοθεραπεια διασωσης που διαφαινεται σε ορισμενες μελετες (οπισθοδρομικες) πρεπει να τονισετει ότι αυτό οφειλεται στο γεγονος ότι ακτινοθεραπεια σε αυτους τους ασθενεις χηρηγηθηκε όταν το PSAηταν 1.5 που πλεον θεωτρειται πολύ υψηλο και καθυστερημενο για την χορηγηση θεραπεια διασωσης. Και εδώ λοιπον πρεπει να τονιστει η αναγκη χορηγησες ακτινοθεραπειας σε πολύ χαμηλες τιμες PSA–πλυ πριν φτασει το 0.5 γιατι ακριβως η επιτυχια της θεραπειας διασωσης εξαρταται από το PSAτης βιοχημικης υποτροπης (καποιοι χρησιμοποιουν υπερευασισθητους ανιχνευτες αλλα μαλλον είναι ιδαιτερα επιθετικοι μιας που θυμομαστε ότι PSAεκκρινεται και αο υπολειπομενο καλοηθη ιστο
      • Οσο αφορα την ορμονοθεραπεια σε συνδυασμο με την επικουρικη (ή θεραπεια διασωσης) από EORTCφασης ΙΙΙ μελετη φαινεται ότι επικουρικη κατινοθεραπεια με bicalutamideδεν αυξανει συνολικη επιβιωση αλλα μειωνει κινδυνο PSAprogressionκαι απομακρυσμενες μεταστασεις (αν και αυξανει γυναικομαστια)
    • Τι γνωριζεις για την ορμονοθεραπεια σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη μετα από ριζικη προστατεκτομη?
    • Πρεπει να πουμε βασικα ότι δεν υπαρχουν τυχαιοποιημενες προοπτικες κλινικες δοκιμες που να εξεταζουν την θεση της ορμονοθεραπειας σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη. Η μεχρι σημερα εμπειρια μας βασίζεται σε οπισθοδρομικες αναλυσεις σειρων ή σε αναλυσεις από προοπτικες μελετες απομονωνοντας τους ασθενεςι που πιθανον να ειχαν βιοχημικκη υποτροπη
    • Τι συμβαινει λοιπον με την ορμονοθεραπεια ως επικουρικη θεραπεια μετα από ριζικη προστατεκτομη?
      • Από 2 μελετες (δεν αφορουν επικουρικη ορμονοθεραπεια αλλα ορμονοθεραπεια ως μονη θεραεια )(EasternCooperativewOncologyGroupandEORTC) φαινεται ότι η ορμονο θεραπεια σε τοπικα επεκταμενους ή ασυμπτωματικους μη μεταστατικους καρκινου αν και καθυστερει την εξελιξη της νοσου δεν εχει καλυτερη ειδικη του καρκινου επιβιωση από την ορμονοθεραπεια κατά ητν εξελιξη ή την εμφανιση κλινικη μεταστασεων. Η μονη μελετη που αποδεικνειει καλυτερη επιβιωση από αμεση ορμονθεραπεια είναι σε ασθενεις με επικουρικη ορμονοθεραπεια μετα από ριζικη προστατεκτομη  και θετικους λεμφαδενες. Βρβσις σπο προσφατες μελετες της Mayoτο αποτελεσμα αυτό δεν ισχυει αλλα απλα μειωνει τον κινδυνο για βιοχημικη υποτροπη
    • Και τι ισχυει για την ορμονοθεραπεια μετα από βιοχημικη υποτροπη?
      • Γενικοτερα δεν εχουμε αποτελεσματα από προοπτικες τυχαιοποιημένες μελέτες. Αυτό που εχουμε στην διαθεση μας αφορα 3 retrospectivestudiesσχετικα με το αν η ορμονοθεραπεια πρεπει να δινεται ως επικουρικα (αμεσα μετα χειρουργειο) ή μπορουμε να την δωσουμε και μονο όταν PSArecurrence. Από τις μελετες φαινεται ότι σε highriskασθενεις μπορουμε να δωσουμε ορμονοθεραπεια στην βιοχημικη υποτροπη και να μην περιμενουμε εμφανιση μεταστασεων. Και αφορα ανδρογονο deprivation (ευνουχισμο)
        • 1)ηνμελετεηEarly versus delayed hormonal theraoy for PSA only recurrenceof prostate cancer after radical prostatectomy. Αυτή είναι η πρωτη μελετη που αποδεικνυει αν και retrospecticvelyότι υψηλου κινδυνου ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη που έλαβαν ορμονοθεραπεια ειχαν αυξημενο χρονο εμφανισης οστικων μεταστασεων σε σχεση με ασθενεις που ξεκινησαν ορμονοθεραπεια όταν το PSA>10 αλλα δεν ειχει καμενα αποτελεσμα στην ειδικηγ της νοσου θνητοτητα. Toapotelesmaαυτό λποιπν δειχνει την σημασια της riskstratificationτων ασθενων
        • 2) Siddiqui SA, Boorjian SA, Inman B, et al. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. JUrol2008 May;179:1830-7; από την Mayoclinicπου όμως λεεις ότι όταν η επικουρικη ορμονοθεραπεια λμβανεται μεσα σε 90 ημερες από χειρουργειο , αυξανεται η CSSandsystemicPFSκαι αυτό το οφελος χανεται όταν η ορμονοθεραπεια δινεται αργοτερα όταν βιοχημικη υποτροπη ή εξέλιξη της νοσου
        • 3) Makarov DV, Humphreys EB, Mangold LA, et al. The natural history of men treated with deferred androgen deprivation therapy in whom metastatic prostate cancer developed following radical prostatectomy. J Urol 2008 Jan;179:156-61; discussion 161-2. discussion 1837 ηοποιαλεειότιότανοιασθενείςπαρακολουθούνταιπροσεκτικάτοτεdeffered treatment otan psa recurrence είναιασφαλης
      • Μπορουμε να δωσουμε αλλου ειδους ορμονοθεραπεια?
        • Μπορεις να δωσεις είτε
          • Αντιανδρογονα
            • Bicalutamide daily 150 mg γιαναμειωσειςhot flushes , libido ad impotence. Πρεπει να τονιστει όμως ότι bicaluteamideδεν εχει μελετηθει σε ασθενεις με βιοχημικη υποτροπη αλλα μονο ως επικουρικη θεραπεια
          • Διακοπτωμενη ορμονοθεραπεια
            • Παρα τα θεωρητικα ωφελη δεν υοπαρχουν κλινικες μελετες με μακροχρονια δεδομενα που να εχουν δοκιμασει αυτου του ειδους την θεραπεια σε ασθενεις με μονο βιοχημικη υποτροπη. Μονο  Tunn U, Eckhart O, Kienle E, et al. Intermittent androgen deprivation in patients with PSA-relapse after radical prostatectomy–first results of a randomized prospective phase III clinical trial (AUO study AP06/95). EurUrol(Suppl) 2003;1:24, no. 86. Εχει αποτελεσματα που να επιβεβαιωνουν την ασφαλεια και αποτελεσματικοτητα της διακοπτωμενης σε αυτους τους ασθενεις
          • Ελαχιστη ανδογονο blockade
            • Μονο μια μικρη μελετη με περιορισμενο αριθμο.
          • Ορμονοθεραπεια με ακτινοθεραπεια ή/και χημειο
            • ΠεριμενουμεαποτελεσματαμελετωηκαικυριωςτηςRadiotherapy and Androgen Deprivation in Combination after Local Surgery from MRC
              • ΕρευνψατοχρονοτηεRT (adjuvant versus searly salvage) and the duration of HT (none vs short term vs long term) together wit postop RT
            • No indication for chemotherapy
    • Ποια είναι η θεση της παρακολουθησης
      • ΜοπουμεναπαρακολουθησουμεέναασθενηπουπαρουσιαζειGS<7, PSA recurrence longer than 2 years after surgery, PSA DT longer than 10 months.Ο ασθενης αυτος θα εχει μετασταση 8 χρονια μετα από βιοχημικη υποτροπη και 5 χρονια παραπανω για θανατο από τις μεταστασεις
  • ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΣ ΣΤΟΝ ΕΥΝΟΥΧΙΣΜΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (CASTRAION REFRACTORY PROSTATE CANCER)
    • Ποση είναι η διαρκεια της απαντησης στον ευνουχισμο σε μεταστατικο καρκινο του προστατη
      • 12-24 μηνες
    • Ποιες είναι οι θεωριες που σχετιζονται με την αναπτυξη του castration-refractoryprostatecancer?
      • Γενικως υπαρχει η αντιληψη ότι η ανεξαρτητοποιηση από τα ανδρογονα γινεται δια μεσου 2 μηχανισμων
        • 1) μηχανισμος ανεξαρτητος από τους ανδρογονικους υποδοχεις
          • Γινεται δια μεσου απορυθμισης ογκογονιδιων που οδηγουν σε απορυθμιση των μηχανισμων της αποπτωσης
            • Bcl-2
            • P53
          • 2) μηχανισμoiσχετιζομενος με τους ανδρογονικους υποδοχεις
            • Περιλαμβανουν
              • 1) LigandindependentARactivation(ενεργοποιηση των ανδρογονικων υποδοχεων ανεξαρτητοι από τα ανδρογονα από αλλους αθξητικους παραγοντες όπως
                • IGF-1
                • KGF
                • EGF
              • 2) υπερευαισθησία των ανδρογονικων υποδοχεων δια μεσου
                • Amplification
                • overexpression
              • 3) μεταλλαξεις που οδηγουν σε λειτουργικες μεταβολες στον ανδρογονικο υποδοχεα
                • Gene fusion between TMPRSS2 and EGR-ETS oncogene family
              • 4) ενδοκυτταρικηαυξησητωνανδρογονων(intracellular increase in androgens from in situ conversion)
                • Secondary to an increase in the intracellular enzymes involved in intracellular androgen synthesis
    • ΠοιοςείναιοορισμοςτουCastration Resistan Prostate Cancer
        •  
        • Αυτόπουπρεπεινατονιστειείναιότιυπαρχουνδιαφορεςαπότιςπροηγουμενεςονομασιεςπουπεριλαμβανανandrogen-independent cancer; hormone independent cancer, hormone resistant prostate acner. Ο σημαντικοτερος λογος αυτης της διαφοροποιησης εγειται στο γεγονος ότι ο αλληθνιος HRPCείναι ανθεκτικος σε ολους τους ορμονικους χειρισμους ενώ ο CRPCαπανταει σε δευτερης γραμμης χειρισμους
    • Ποια είναι η επιβιωση των ασθενων με hormonerefractoryprostatecancer?
      • Εξαρταται από το κλινικη εμφανιση
    • Πως καθοριζεται η επιτυχια κάθε θεραπειας στον ανδρογονο αντοχο καρκινο του προστατη?
      • Γενικοτερα είναι δυσκολο να χαρκατηριστει μιας που πολλες φορες δεν μπορουμ ε να βασιστουμε στο PSA. αυτό φαινειτα από μελετες όπως το Sipuleucelκαι το Tricomοι οποιες εδειξαν σημαντικες βελτιωσεις στην συνολικη επιβιωση χωρις όμως να επιφερουν μεταβολες στο PSA. Επιπλεον πρεπει να λαβουμε υποψιν ότι πολλα φαρμακα που χρησιμοποιουντ;αι στον ανδρογονοαντοχο καρκινο εχουν αλλοτε άλλες επιδρασεις στο PSA.
      • Θα πρεπει να δειξουμε προσοχη και σε καινουργιους δεικτες όπως circulatingtumorcellcountetc
    • Πρεπει να συνεχιζεται η androgendepricvationtherapyσε ασθενεις με ευνουχοαντοχο καρκινο του προστατη που προχωραει σε 2ηςγραμμης θεραπεία?
      • Η ενδειξη να συνεχιζεται η ADTβασιζεται στην μελετη του ManniJ Clin Oncol.1988 Sep;6(9):1456-66.. ο οποιος παρατηρησε ότι ασθενεις χωρις completeADTπαρουσιάζουν σημαντική μειωση στην επιβιωση. Παντως αυτή η πρακτικη δοκιμάζεται με 2 τελευταιες κλινικες δοκιμες που αποδεικνυουν ότι η συνεχιση τψν LHRHanaloguesπροσδιδει πολύ μικρη βελτιωηση στην επιβιωση των ασθενων Clin Oncol 1993 nov;11(11):2167-72 και J Clin Oncol 1994 Sep;12(9):1868-75.
      • Επιπλεον πρεπει να αναφερουμε τα αποτελεσματα 2 τυχαιοποιημενων προσφατων μελετωνπου αναφερουν ότι η χορηγηση τεστοστερονης σε CRPCείναι δυνατη και ασφαλης. Αυτην την στιγμη περιμενουμε τα αποτελεσματα φασης ΙΙΙ μελετης για την πρακτικη αυτή
      • Που βασιζεται η πρακτικη αυτή?
        • Upregulation of AR expression has been linked to progression from hormone sensitive to CRPC under selective pressure from androgen ablation in multiple preclinical and clinical studies 16–18. It is postulated that this amplification can make PC more sensitive to extremely low levels of circulating or intra-tumoral androgens, and in some instances lead to antiandrogens acting paradoxically as AR agonists19.Interestingly, this AR upregulation may lead to recapitulation of normal prostate epithelial cell growth arrest following androgen exposure 20,21 Liao and colleagues have demonstrated that certain androgen insensitive LNCaP human prostate cancer cell lines adapted to an androgen deprivation are inhibited by physiologic levels of androgen in both in vitro and in vivo models 20,22–24. Similar pre-clinical observations have been demonstrated by other investigators25–27.In addition, there have been reports of PC patients responding to exogenous testosterone28,29. The most commonly reported study was a retrospective analysis of 52 patients in the pre-PSA era with metastatic prostate cancer of mixed clinical characteristics. The majority (87%) had an “unfavorable” response, however, 7 patients did achieve symptomatic benefit. Based on these data, it has been postulated that there is a subgroup of patients with CRPC who may benefit from exogenous testosterone
      • Μεχρι τα αποτελεσμτατα της μελετης αυτηγς η  ADTθα πρεπει να συνεχιζεται
    • Ποιοι είναι οι θεραπευτικες δυνατοτητες μετα απόPSAprogressionμετα από ορμονοθεραπεια?
      • 1)αποσυρση αντιανδρογονων
        • Θεωρειται πρωτης γραμμης???
        • 1/3 των ασθενων θα απαντησουν σε αποσυρση αντιανδρογονα (δηλαδη μειωση κατά 50% του PSA) για χρονο διαρκειας 4 μηνες
        • Παραλληλα θα υπαρχει και βελτιωση στα συμπτωματα σχετικα με τον καρκινο, στο σπινθηρογραφημα και στην ανεμια
        • Προγνωστικοι παραγοντες για θετικη απαντης στην αποσυρση αντιανδρογονων περιλαμβανει προηγηθεισα θεραπεια (με μεγαλυτερηεπιτυχια αν πληρης ανδοργονικος αποκλεισμος σε σχεση με μονοθεραπεια και αν χειρουργικος ευνοχισμος), μεγαλυτερης διαρκειας ορμονικος χειρισμος, και υψηλοτερες τιμες PSAβασης
          • Μονο υποθεσεις για την εξηγηση και περιλαμβανουν μεταλλαξη στον υποδοχεα που γινεται πλεον ευαισθητος και ενεργοποιειται από τα αντιανδρογονα
        • Απαντηση από την αποσυρση αντιανδρογονων αν φανει θα γινει μεσα σε 4-6 εβδομαδες
      • 2) προσθηκη αντιανδρογονων
        • Φαινεται ότι λιγοι ασθενεις θα επωφεληθουν
      • 3) αντικατασταση αντιανδρογονου
        • >50% μειωση του PSAδιαρκειας 6 μνων παρουσιαστηκε σε μελετη όταν φλουταμιδη αντικατασταση με Bicalutamideandviceversa
        • Μεγαλυτερο το ΠΣΑ στην αρχη της θεραπεθας μικροτερη η ααντηση και η Progressionfreesurvival
      • 4) αποσυρης αντοανδρογονω με ταυτοχρονη χορηγηση οιστρογονων
        • Βασιζεται στην θεωρια ότι σε πολλους ασθενεις με ανδρογονο ανεξσρτητοι τα προστατικα κυτταρα διατηρουν μια ευαισθησια στα ανδρογονα
        • Χορηγηση κετοκοναζοτλης με ταυτοχρονη αποσυρση εχει καλυτερη απαντηση (32% εναντι 11%) και μεγαλυτερης διαρκεαιας απαντηση (8.6 εναντι 5.9 μηνες)_ από ότι μονο αποσυρση
      • 5)χορηγηση οιστρογονων
        • Υπερàαμεση κυτοτοξικη δραση στα προστατικα κυτταρα που είναι ανδορογοναεξαρτητα με αποπτωτικο μηχανισμο
          • Μελετη εδειξε απαντηση 24-80% με διαμεση επιβιωση 63% σδτα 2 χρονια
        • Κατά 31% εν τω βαθει θρομβωση και 7% εμφραγμα
      • 6) χορηγηση adrenolytic agent
      • 7) novel approaches
    • Ποια είναι τα καινουργια φαμρακα αντιανδρογονα (antiandrogenagents)?
      • 1) MDV3100
        • Είναι καινουργιο αντιανδρογονο που μπλοκαρει την μεταφορα του ανδρογονικου υποδοχεα στον πυρηναàετσι δεν υπαρχει η παραμικρη αγονιστικη δραση στους υποδοχεις
        • Σε φασεις Ι/ΙΙ μελετη πολύ καλα αποτελεσματα με μειωση PSA>50% στο 45-57%
        • Τρεχει μελετη φασεις ΙΙΙ με κυριο σημειο εκβασης την επιβιωση
      • 2) Αbiraterone acetate
        • CYP 17 αναστολεας
        • Μεωση PSA>90% in 40% chemonaive patients
        • Median time to progression 1 year
        • Very promising results led to 3 phase III trials (1 in chemorefractory and 2 in chemonaive)
    • ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
      • Ποια είναι 1ηςγραμμης?
        • Docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks
      • Ποιες είναι οι μελετες σταθμοι την αξιολογηση της docetaxelγια μεταστατικο καρκινο ευνουχοαντοχο?
        • Η TAX327 και η SWOG9916που ουσιαστικα απεδειξαν για πρωτη φορα ότι η δοσιταξελη 75 g/m2 /3 weeksείναι καλυτερη από μιθτραξνη και πρεδνιζονη
      • Περαντηςdocetaxel what drugs are FDA approved for the treamtneht of CRPC?
        • Cabazitaxel
        • Abitarenone
        • Denosumab
        • Sipuleucel T
      • Ποια είναι η χημειο 2ηςγραμμης?
        • Cabazitaxel and abiraterone
      • Ποιο είναι το κοινο θεωρητικο υποβαθρο αυτων των φαρμακων
        • Ότι αν και μιλαμε για ασθενεις με CRPRCοι οποιοι εξ ορισμου εχουν επιπεδα ευουχισμου, εν τουτοις οι περισσοτεροι καρκινοι παραμενουν εξαρτωμενοι από τα ανδρογονα και από τα signalingfromandrogenreceptor
        • This may occurthrough
          • constitutive activation of the AR (gene amplification,alternative splicing [8], AR-activating gene mutations),
          • intratumoral production of androgen,
          • promiscuity of the AR (and binding of other hormones),
          • activation of downstream targets by dysregulation of transcription factors (eg, binding of the frequently rearranged and overexpressed ETS oncogenic factors to androgen-regulated promoters) [9], and alternative yet unidentifiedmechanism
          • σε αυτές τις θεωριςες βασιζεται η θεραπεια στον καρκινο του προστατη και για αυτό δεν είναι σωστο να μιλαμε για ορμονοαντοχο μιας που ουσιαστικα είναι ευασισθητους σε χειρισμους που στοχευουν στις ορμονες αλλα ειναισωστο να μιλαμε για ευνουχοαντοχο με την εννοια ότι ο καρκινος δεν είναι πλεον ευαιστθητος στον ευνουχισμο. Μερικοι καρκινοι τωρα θα καταληθουν να είναι αληθινα ανδρογοναντοχοι και να μην εκκρινουν ουτε PSAουτε ανδρογονικους υποδοχεις και θα χαρακτηρισζονται από νευροενδοκρινικα χαρακτηριστικα. Αυτοι λεγονται πλεον anaplasticorneuroendocrineprostatecancerκαι ουχιαστικα επιβιωση <1 χρονο. Η διαγνωση γινεται κλινικα με βαση την προοδευτικη εξαπλσως και τις σπλαχνικες μεταστασεις με μειωμενο PSAκαι αυξημενους δεικτες νευροενδοκρινικης διαφοροποιησης
    • Βασικες γνωσεις και βασικα σχηματα
    • Cytotoxic chemotherapies
      • Docetaxel and docetaxel combination
      • cabazitaxel
        • Taxane with activity in docetaxel-resistant preclinical models
        • Low affinity for p glycoprotein
      • Epothilones
      • Platinum chemotherapy
    • 2 tasquinimod
      • Antiangiogenic drug
    • 3 targeting the androgen axis
      • Based on our recent understanding of the importance of AR signaling in CRPC, several new drugs have been developed that more potently block androgen synthesis from adrenal and intratumoral sources or inhibit androgen binding to AR and downstream signaling.
      • Abiraterone acetate
        • is an inhibitor of the androgen biosynthesis enzyme CYP17 (17-a-hydroxylase and C17,20- lyase) and is more potent and selective and less toxic than ketoconazole
      • MDV3100
        • is a potent anti-androgen that inhibits AR receptor binding, translocation to the nucleus, and DNA binding
      • TAK-700
        • is a selective nonsteroidal inhibitor of 17,20 lyase.
      • 4 Immunotherapies
        • Sipuleucel-T
          • is a form of cellular immunotherapy consisting of autologous dendritic cells isolated from leukopheresed peripheral blood mononuclear cells and activated ex vivo with a recombinant fusion protein composed of prostatic acid phosphatase linked to granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF
          • is infused every 2 wk for a total of three infusions and is thought to activate host antigen-specific T cells
        • PROSTVAC-VF,
          • a recombinant vaccinia viral expression cassette engineered to express the human PSA gene andcostimulatory molecules, followed by a fowlpox virus booster, was designed to enhance and sustain host antitumor immune respons
        • GVAX
          • is a vaccine composed of inactivated PCa cell lines(PC-3, LNCaP) genetically engineered by adenoviral transfer to secrete GM-CSF, resulting in efficient tumor antigen presentation
        • 5 bone targets
          • biphsophonates (zolendronic acid)
          • Denosunab
            • Monoclonal antibody that block receptor activator of nuclear factorkB ligand (protein that promotes bone resoprtion through osteoclast activation)
            • Denosunab versus zolendronic acid
              • Denosunab
                • Increased time first occurrence of SRE
                • Reduced rate of multiple SREsimilar adverse events (jaw necrosis)
                • Advantages-àsubcutaneous administration and not need to control creatinine (no nephrotoxicity)
                • Prelimintary result of Phase 3 (denosunab versus placebo) in delying time to metastasis appears positive
              • Strontium and samarium
                • Bone targeting radionuclites for bone pain from osseous metastases due to CRPC
                •  
    • Ποτε πρεπει να ξεκιναει η χημειοθεραπεια
      • Σε συμπτωματικους ευνουχοαντοχουςàαμεσα και μετα με κυκλους/3 εβδομαδες (εβδομαδιαιο αν ασθενης δεν αντεχει)
      • Σε ασυμπτωματικους ευνουχοαντοχουςàδεν είναι ξεκαθαρισμενο και θα πρεπει να συζητηται με ασθενη
      • Χημειοθεραπεια σε μη μεταστατικους μονο στα πλαισια κλινικων δοκιμων
      • Ποιοι είναι οι προγνωστικοι παραγοντες ανταποκρισης χημειοθεραπειας?
        • Σπλαχνικες μεταστασεις
        • PSA>114
        • PDA DT<55 days
        • Πονος
        • Αναιμια (αιμοσφαιρινη< 13)
        • Επεκτασης σπινθηρογραφημα οστν
        • Prior estramustrine before docetaxel
        • Με βαση παραγοντες κινδυνου ταξινομηση σε 3 ομαδες κινδυου με διαφορα επιβιωση από 25μηνες σε καλη προγνωση σε 1 χρονο σε κακη προγνωση